Όσο περισσότερα μαθαίνουμε για τον COVID-19, τόσο καταλαβαίνουμε ότι ορισμένες αντιλήψεις που είχαμε γι’ αυτόν, δεν είναι αληθείς.

Στην αρχή της πανδημίας του COVID-19, τα περισσότερα δεδομένα για τον ιό είχαν προέλθει από αναφορές περιστατικών που νόσησαν από COVID-19, τις γνώσεις μας για τις πανδημίες της γρίπης, καθώς και το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS).

Το τελευταίο σύνδρομο προκαλείται από τον κορονοϊό SARS-CoV ο οποίος έχει κατά 82% κοινό γονιδίωμα με τον SARS-CoV-2, δηλαδή τον ιό που ευθύνεται για την πανδημία του COVID-19.

Σύντομα καταλάβαμε ότι ο COVID-19 διαφέρει σημαντικά από την εποχική γρίπη, καθώς έχει υψηλότερη θνησιμότητα και μεταδίδεται ευκολότερα. Ωστόσο, χρειάστηκε περισσότερος χρόνος για να κατανοήσουμε ότι υπάρχουν σημαντικές διαφορές και ομοιότητες ανάμεσα στον SARS και τον COVID-19.

Για παράδειγμα, ο COVID-19 μπορεί να μεταδοθεί ακόμα και στην προσυμπτωματική φάση. Επιπλέον, διάφοροι μηχανισμοί που είναι επιβλαβείς σε μία φάση της νόσησης, μπορεί να γίνουν ωφέλιμοι αργότερα. Για παράδειγμα, ο υποδοχέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2), ο οποίος επιτρέπει στον ιό να εισέλθει στον οργανισμό, μπορεί να προστατεύσει τους πνεύμονες στα μετέπειτα στάδια της νόσου.

Στο παρόν άρθρο θα αναλύσουμε όσα γνωρίζουμε για τη νόσο του προκαλεί ο SARS-CoV-2. Προκειμένου να εξηγήσουμε καλύτερα τις διεργασίες που συμβαίνουν στον οργανισμό, έχουμε χωρίσει τη νόσο σε 4 στάδια που αντιστοιχούν στα διάφορα επίπεδα των συμπτωμάτων (ήπια, μέτρια, σοβαρά και απειλητικά για τη ζωή).

Φάση 1: Είσοδος του Ιού και Πολλαπλασιασμός στα Κύτταρα της Ρινός

Τόσο ο SARS-CoV-2 όσο και ο SARS-CoV εισέρχονται στα κύτταρα μέσω ενός υποδοχέα που λέγεται ACE2.

Οι υποδοχείς αυτοί παίζουν σημαντικό ρόλο στ ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και των ηλεκτρολυτών, ωστόσο βρίσκονται επίσης στους πνεύμονες, στο φάρυγγα, στο έντερο, στο μυοκάρδιο και στους νεφρούς.

Το 2004, μία ομάδα ερευνητών από το University Medical Center Groningen στην Ολλανδία, ανέφερε ότι τα κύτταρα που φέρουν υποδοχείς ACE2 δεν βρίσκονται στην εξωτερική στιβάδα της ρινός, επομένως δεν είναι δυνατό να πολλαπλασιαστεί εκεί ο SARS-CoV.

Στον SARS, παρατηρούνται ελάχιστα συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό και σπάνια ανευρίσκονται σωματίδια του ιού εκτός των πνευμόνων. Το γεγονός αυτό οδήγησε αρκετούς ερευνητές να σταματήσουν να αναζητούν υποδοχείς του ACE2 στη ρίνα.

Προσφάτως, μία διεθνής ερευνητική ομάδα ανακάλυψε υποδοχείς του ACE2 τόσο στα εκκριτικά όσο και βλεφαροειδή κύτταρα της ρινός.

Μία άλλη ομάδα επιβεβαίωσε ότι υποδοχείς του ACE2 υπάρχουν και στο στόμα αλλά και στη γλώσσα, γεγονός που δείχνει ότι η μετάδοση δια μέσου αυτής της οδού είναι δυνατή.

Ερευνητές ανακάλυψαν επίσης υψηλές ποσότητες μίας πρωτεάσης που λέγεται TMPRSS2, η οποία διασπά την κορυφή της πρωτεΐνης spike του κορονοϊού, επιτρέποντας στο RNA του SARS-CoV-2 να εισέλθει στα κύτταρα της ρινός.

Μόλις εισέλθει στο κύτταρο, το γενετικό υλικό του ιού «αναγκάζει» το κύτταρο να κατασκευάσει εκατομμύρια αντίγραφα του ιού.

Σύμφωνα με μία άλλη έρευνα,  η πρωτεάση TMPRSS2 μπορεί να αφαιρέσει ευκολότερα την κορυφή της πρωτεΐνης spike του κορονοϊού εξ’ αιτίας μίας γενετικής διαφοράς ανάμεσα στον SARS-CoV και στον SARS-CoV-2, ένα τμήμα γνωστό ως το σημείο αποκοπής της φουρίνης.

Ως αποτέλεσμα, ο SARS-CoV-2 μπορεί να προσδεθεί 10 φορές πιο ισχυρά στα κύτταρα και να εισάγει το RNA του σε αυτά, γεγονός που εξηγεί γιατί ο COVID-19 μεταδίδεται τόσο εύκολα.

Μία μικρή, αλλά πολύ προσεκτική μελέτη δειγμάτων του ιού από 9 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν για COVID-19 στη Γερμανία έδειξε ότι ο πολλαπλασιασμός του ιού στη ρίνα μπορεί να επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό τη μετάδοση της νόσου.

Τις 5 πρώτες ημέρες των συμπτωμάτων, υπήρχαν σχεδόν 676.000 αντίγραφα του ιού σε κάθε δείγμα από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα. Τη 10η ημέρα οι επιστήμονες δεν κατάφεραν να ανιχνεύσουν σωματίδια του ιού σε δείγματα που έλαβαν από τους 6 στους 9 εθελοντές. Οι επιστήμονες είχαν δείγματα από την 1η ημέρα εμφάνισης των συμπτωμάτων.

Σε 8 από τους 9 εθελοντές, το ιιικό φορτίο στα δείγματα από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα παρουσίασε σταδιακή μείωση μετά την 1η ημέρα, γεγονός που δείχνει ότι ο ιός έφτασε στη μέγιστη τιμή του πριν εμφανιστούν συμπτώματα. Το γεγονός αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στις προσπάθειες που γίνονται για τον περιορισμό της εξάπλωσης του ιού.

Σε μία άλλη έρευνα που ακόμα δεν έχει αξιολογηθεί, η ανοσμία ήταν 6.6 φορές συχνότερη σε ασθενείς με συμπτώματα COVID-19 που είχαν θετικές εξετάσεις για τον ιό (59%), σε σχέση με αυτούς που είχαν τα ίδια συμπτώματα αλλά αρνητικές εξετάσεις (18%).

Τόσο οι υποδοχείς του ACE2 όσο και η πρωτεάση TMPRSS2 βρίσκονται επίσης στις υποστηρικτικές δομές για τα νευρικά κύτταρα στο άνω μέρος της ρινός. Τα κύτταρα αυτά μεταφέρουν τα σήματα της όσφρησης στον εγκέφαλο.

Αυτή είναι και η πρώτη έρευνα που προσφέρει κάποια δεδομένα σχετικά με την ανοσμία, ένα νέο σύμπτωμα του COVID-19.

Σύμφωνα με την ίδια έρευνα, η ανοσμία ήταν το συχνότερο σύμπτωμα του ανώτερου αναπνευστικού σε ασθενείς με θετικές εξετάσεις για COVID-19 (59%). Το σύμπτωμα αυτό ήταν, μάλιστα, συχνότερο σε σχέση με το βήχα (58%) και το βράγχο φωνής (32.3%).

Δεδομένα από τους πρώτους 99 ασθενείς που νόσησαν από COVID-19 στην Κίνα έδειξαν επίσης ότι ορισμένα συμπτώματα που εμφανίζονται συχνά σε λοιμώξεις του αναπνευστικού, δεν είναι κοινά στον COVID-19. Για παράδειγμα, μόλις το 4% παρουσίασε καταρροή, ενώ το 5% είχε πονόλαιμο.

Φάση 2: Πολλαπλασιασμός του Ιού στους Πνεύμονες και Ενεργοποίηση του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Μία έρευνα από τη Γερμανία που εξέτασε το ιικό φορτίο έδειξε ότι ο ενεργός πολλαπλασιασμός του ιού συμβαίνει στο ανώτερο απανευστικό σύστημα. Οι 7 από τους 9 εθελοντές που εξετάστηκαν παρουσίασαν βήχα στα αρχικά τους συμπτώματα.

Αν και τα σωματίδια του ιού στον ανώτερο αναπνευστικό σωλήνα παρουσίασαν μείωση, στα πτύελα τα σωματίδια παρουσίασαν σταδιακή αύξηση στους περισσότερους εθελοντές.

Σε δύο εθελοντές που είχαν συμπτώματα λοίμωξης των πνευμόνων, ο ιός στα πτύελα έφτασε στη μέγιστη τιμή του την 10η-11η ημέρα. Σε έναν ασθενή μάλιστα, οι επιστήμονες ανίχνευσαν σωματίδια του ιού στα πτύελα ακόμα και την 28η ημέρα. Σε όλους τους ασθενείς, η ποσότητα του ιού ήταν σχεδόν 10.000 φορές υψηλότερη σε σχέση με αυτή που παρατηρείται συνήθως στον SARS.

Στους πνεύμονες, οι υποδοχείς ACE2 βρίσκονται στην εξωτερική επιφάνεια των πνευμονοκυττάρων. Τα κύτταρα αυτά παράγουν τον επιφανειοδραστικό παράγοντα, μία ουσία που επικαλύπτει τις κυψελίδες, βοηθώντας έτσι να διατηρηθούν ανοιχτοί για την ανταλλαγή οξυγόνου και διοξειδίου του άνθρακα.

Μόλις ο οργανισμός αναγνωρίσει μία ξένη προς αυτόν πρωτεΐνη, ξεκινά την πρώτη απόκριση. Τα λεμφοκύτταρα ξεκινούν την παραγωγή των IgM αντισωμάτων και αργότερα την παραγωγή πιο ειδικών IgG αντισωμάτων.

Στην έρευνα από τη Γερμανία, το 50% των εθελοντών είχε IgM ή IgG αντισώματα μέχρι την 7η ημέρα, ενώ μέχρι τη 14η όλοι οι ασθενείς είχαν τα αντισώματα αυτά. Ο αριθμός των αντισωμάτων, ωστόσο, δεν είχε προγνωστική ισχύ αναφορικά με την πορεία της νόσου.

Το 80% των ασθενών που νοσούν από COVID-19 θα παρουσιάσουν ήπια ή ασυμπτωματική νόσο, με συμπτώματα όπως πυρετό, βήχα και ανοσμία.

Φάση 3: Πνευμονία

Σχεδόν το 13.8% των ασθενών που νοσούν από COVID-19 θα παρουσιάσουν σοβαρή νόσηση και θα χρειαστεί να νοσηλευτούν εξ’ αιτίας της δύσπνοιας. Από τους ασθενείς αυτούς, το 75% θα παρουσιάσει αμφοτερόπλευρη πνευμονία.

Η πνευμονία στον COVID-19 εμφανίζεται όταν τμήματα του πνεύμονα καταρρέουν. Η μειωμένη παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα από τα πνευμονοκύτταρα εξ’ αιτίας της καταστροφής τους από τον ιό, καθιστά δύσκολο για τους πνεύμονες να διατηρήσουν ανοιχτές τις κυψελίδες.

Τα λευκά αιμοσφαίρια, όπως τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα, καταφθάνουν στις κυψελίδες ως κομμάτι της ανοσιακής απόκρισης. Εν τω μεταξύ, τα αγγεία που βρίσκονται κοντά στις κυψελίδες διαρρηγνύονται ως απόκριση στα φλεγμονώδη χημικά που απελευθερώνονται από τα λευκά αιμοσφαίρια.

Το υγρό αυτό ασκεί εξωτερική πίεση στις κυψελίδες και, σε συνδυασμό με τη μειωμένη έκκριση επιφανειοδραστικού παράγοντα, οδηγεί σε κατάρρευση των κυψελίδων.

Ως αποτέλεσμα εμφανίζεται δύσπνοια και η περιορίζεται η επιφάνεια στην οποία γίνεται ανταλλαγή οξυγόνου.

Ο οργανισμός προσπαθεί να επιδιορθώσει τις παραπάνω βλάβες επάγοντας φλεγμονώδεις και ανοσιακές αποκρίσεις. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) συνιστά να μην χρησιμοποιούνται γλυκοκορτικοειδή σε αυτή τη φάση, καθώς αναστέλλουν τη φυσιολογική απόκριση του οργανισμού. Ορισμένα δεδομένα έχουν δείξει ότι η προσέγγιση αυτή ίσως δεν είναι σωστή, ωστόσο καθώς έρχονται συνεχώς στο φως νέα δεδομένα, αυτό μπορεί να αλλάξει.

Οι περισσότεροι ασθενείς αναρρώνουν στο στάδιο αυτό με χορήγηση υγρών ενδοφλεβίως και εξωτερική χορήγηση οξυγόνου.

Φάση 4: Σύνδρομο Σοβαρής Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας, Καταιγίδα Κυτταροκινών και Ανεπάρκεια Πολλαπλών Οργάνων

Η σοβαρή νόσηση εμφανίζεται συνήθως σε 10 ημέρες. Επηρεάζει ένα μικρό μόνο ποσοστό των ασθενών που μέχρι τη στιγμή εκείνη είχαν ήπια ή μέτρια συμπτώματα.

Στο σύνδρομο σοβαρής οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), η φλεγμονή προοδεύει σε ίνωση. Σχηματίζονται μικροθρόμβοι ινιδίων-αιμοπεταλίων στα τριχοειδή αγγεία των πνευμόνων που συμμετέχουν στην ανταλλαγή οξυγόνου-διοξειδίου του άνθρακα στις κυψελίδες.

Ελπίζουμε σήμερα ότι τα φάρμακα που έχουν ανιπηκτική δράση και χρησιμοποιούνται στο εγκεφαλικό επεισόδιο θα μπορέσουν ίσως να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση της παραπάνω κατάστασης.

Οι κυτταροκίνες είναι χημικές ουσίες που απελευθερώνονται από τα λευκά αιμοσφαίρια όπως τα μακροφάγα και μπορούν να καλύψουν πλήρως τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί με τον ιό. Οι κυτταροκίνες αυτές (IL1, IL6 και TNFα) μπορούν να διευρύνουν τα τοιχώματα τω αγγείων με αποτέλεσμα να αυξάνεται η διαπερατότητά τους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η δράση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε κατάρρευση του καρδιαγγειακού συστήματος.

Τα οιστρογόνα στα κύτταρα των ποντικών μπορούν να περιορίσουν την απελευθέρωση κυτταροκινών από τα μακροφάγα. Αν και οι έρευνες σε πειραματόζωα δεν επαληθεύονται πάντοτε στον άνθρωπο, η παρατήρηση αυτή μπορεί πιθανώς να εξηγήσει γιατί οι άνδρες έχουν υψηλά θνησιμότητας από COVID-19.

Αν και ο μικρότερος αριθμός των υποδοχέων ACE2 είναι προστατευτικός στην 1η φάση, καθώς ο ιός έχει λιγότερα σημεία πρόσδεσης, στη φάση 4 είναι προτιμότερο ο αριθμός των υποδοχέων να είναι μεγαλύτερος.

Οι υποδοχείς του ACE2 έχουν σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο για τη δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 1 (ACE1).

Ως απόκριση στη λοίμωξη, η ACE1 παράγει επιπλέον αγγειοτενσίνη 2 από την αγγειοτενσίνη 1.

Η αγγεοτενσίνη 2 προκαλεί άμεσα βλάβες στους πνεύμονες, προκαλεί σύσπαση αγγείων και αυξάνει τη διαπερατότητά τους. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υπέρτασης (αναστολείς του ACE και ARBs) έχουν χρησιμότητα στο στάδιο αυτό.

Ο ρόλος των αναστολέων του ACE2 στη θεραπεία του COVID-19 είναι αρκετά σύνθετος. Όπως τόνισαν ορισμένοι επιστήμονες, η χρήση των παραπάνω φαρμάκων αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης από COVID-19, ωστόσο παράλληλα περιορίζει τις βλάβες που προκαλεί η νόσος στους πνεύμονες.

Αυτή τη στιγμή υπάρχουν αρκετά δεδομένα που δείχνουν ότι οι αναστολείς του ACE2 μπορούν πράγματι να περιορίσουν τις βλάβες στους πνεύμονες, ενώ ο αυξημένος κίνδυνος λοίμωξης σε αυτούς που παίρνουν τα παραπάνω φάρμακα δεν έχει αποδειχθεί.

Αυτός είναι και ο λόγος που πρέπει να γίνουν άμεσα περισσότερες έρευνες που θα εξετάσουν τις επιδράσεις των παραπάνω φαρμάκων στον COVID-19.