Ο μηχανισμός μέσω του οποίου τα κύτταρα αντιλαμβάνονται και προσαρμόζονται στη διαθεσιμότητα του οξυγόνου ήταν η ανακάλυψη που έδωσε το φετινό βραβείο Νόμπελ σε τρεις επιστήμονες, τους William Kaelin, Jr., Peter Ratcliffe και Gregg Semenza. Η ανακάλυψή τους αυτή έχει συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση και θεραπεία παθήσεων όπως η αναιμία και ο καρκίνος.

«Το οξυγόνο είναι απαραίτητο για τη ζωή και χρησιμοποιείται από σχεδόν όλα τα κύτταρα για τη μετατροπή της τροφής σε χρησιμοποιήσιμη ενέργεια», είπε ο Randall Johnson από το Ινστιτούτο Karolinska, ένα από τα μέλη της επιτροπής του Βραβείου Νόμπελ, κατά την ανακοίνωση των νικητών. «Το παρόν βραβείο απονέμεται στους τρεις επιστήμονες που ανακάλυψαν το μοριακό διακόπτη που ρυθμίζει πως προσαρμόζονται τα κύτταρά μας όταν τα επίπεδα του οξυγόνου μειώνονται».

Τα επίπεδα του οξυγόνου στον οργανισμό μπορεί να μειωθούν από διάφορα αίτια, όπως για παράδειγμα από την ανάβαση σε μεγάλο υψόμετρο, από την άσκηση ή τοπικά όπως για παράδειγμα σε ένα τραυματισμό. Τα χαμηλά επίπεδα του οξυγόνου (υποξία) προκαλούν σχηματισμό νέων αγγείων, παραγωγή αιματικών κυττάρων ή γλυκόλυση (αναερόβια ζύμωση). Γνωρίζαμε ήδη ότι η υποξία συνδέεται με αύξηση της ερυθροποιητίνης, μίας ορμόνης που εμπλέκεται στην παραγωγή των ερυθροκυττάρων, ωστόσο οι τρεις επιστήμονες αποκάλυψαν πλήρως τη λειτουργία του παραπάνω μηχανισμού.

Η απόκριση στην υποξία επηρεάζει αρκετές πτυχές της φυσιολογίας, καθώς και παθήσεις όπως η αναιμία, ο καρκίνος, το εγκεφαλικό επεισόδιο, οι λοιμώξεις και το έμφραγμα του μυοκαρδίου. Τα νεοπλασματικά κύτταρα, για παράδειγμα, χρειάζονται αίμα για να πολλαπλασιαστούν και συχνά χρησιμοποιούν το σύστημα του οξυγόνου για να δημιουργήσουν περισσότερα αγγεία. Η έρευνα των τριών επιστημόνων έχει ήδη οδηγήσει σε μελέτες για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για τις παραπάνω παθήσεις.

Ο Semenza εργάζεται στο Johns Hopkins University και έδειξε ότι η υποξία προκαλεί έκφραση του γονιδίου EPO. Χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, αποκάλυψε ότι ορισμένα τμήματα DNA κοντά στο γονίδιο αυτό ρυθμίζουν την απόκρισή του στα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου. Ο Semenza ανακάλυψε ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που λέγεται HIF (hypoxia-inducible factor) και αποτελείται από δύο μεταγραφικούς παράγοντες (πρωτεΐνες που ελέγχουν τη μεταγραφή του DNA σε RNA), τους HIF-α και ARNT. Όταν τα επίπεδα του οξυγόνου είναι υψηλά, η HIF-α αποδομείται συνεχώς. Ωστόσο, όταν υπάρχει έλλειψη οξυγόνου, η HIF-α αυξάνεται, προσδένεται στο γονίδιο EPO και ενισχύει το σχηματισμό ερυθροκυττάρων. Ο Ratcliffe, ο οποίος εργάζεται στο University of Oxford και το Francis Crick Institute στην Αγγλία μελέτησε επίσης τον τρόπο που το οξυγόνο ρυθμίζει το γονίδιο EPO. Η ομάδα του σε συνεργασία με την ομάδα του Semenza έδειξε ότι ο μηχανισμός αυτός βρίσκεται σε όλα τα κύτταρα.

Ο Kaelin εργάζεται στο Dana-Farber Cancer Institute στη Βοστόνη και μελετά τη νόσο von Hippel-Lindau (VHL), ένα κληρονομικό νόσημα που αυξάνει τον κίνδυνο για ορισμένες μορφές καρκίνου. Όπως έδειξε, το γονίδιο VHL κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη που προλαμβάνει την εμφάνιση καρκίνου. Επίσης, τα νεοπλασματικά κύτταρα που δεν έχουν το γονίδιο αυτό παρουσιάζουν υψηλή δραστηριότητα στα γονίδια που ρυθμίζονται από την υποξία. Όταν το γονίδιο VHL εισαχθεί στα κύτταρα αυτά, η δραστηριότητα των παραπάνω γονιδίων επανέρχεται στο φυσιολογικό. Ωστόσο οι επιστήμονες δεν γνώριζαν με ποιο τρόπο ρυθμίζεται ο μοριακός αυτός διακόπτης από τα επίπεδα του οξυγόνου. Το 2001 ο Kaelin και ο Ratcliffe έδειξαν ότι όταν υπάρχει επαρκής ποσότητα οξυγόνου, υδροξυλικές ομάδες προστίθενται στο HIF-α, γεγονός που επιτρέπει στην VHL να προσδεθεί σε αυτό και να προκαλέσει την αποδόμησή του.

Η παραπάνω έρευνα έχει ήδη οδηγήσει σε ορισμένες κλινικές εφαρμογές. Η μείωση της έκφρασης του γονιδίου HIF-1α μπορεί να περιορίσει την ικανότητα ενός νεοπλάσματος να αιματώνεται. Αντιθέτως, η αύξηση στην έκφρασή του μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της αναιμίας.

«Είναι μία μεγάλη μέρα για το πανεπιστήμιο Johns Hopkins», είπε ο Semenza. Το μήνυμά του για τους μελλοντικούς επιστήμονες ήταν «Πριν από αρκετά χρόνια βρισκόμουν στη θέση σας. Ελπίζω κάποια μέρα να φτάσετε εδώ που είμαι σήμερα. Είμαστε πολύ τυχεροί που ακολουθήσαμε αυτή την καριέρα καθώς μπορούμε να ακολουθήσουμε τα ενδιαφέροντα και τα όνειρά μας όπου αυτά μας βγάλουν».

«Με τιμά ιδιαίτερα αυτή η διάκριση», είπε ο Ratcliffe. «Αποτελεί επιβράβευση για το εργαστήριό μας, αυτούς που μας βοήθησαν ή εργάστηκαν μαζί μου όλα αυτά τα χρόνια, αλλά και για την οικογένειά μου που με στήριξε σε όλες τις δύσκολες στιγμές».

«Ομολογώ ότι, όπως οι περισσότεροι επιστήμονες, δεν επέτρεψα στον εαυτό μου να ονειρευτεί ότι μία μέρα θα φτάσω ως εδώ», είπε ο Kaelin σε μία συνέντευξη τύπου στο Dana-Farber. «Όταν ήμουν παιδί, η αγαπημένη δραστηριότητα του πατέρα μου ήταν το ψάρεμα. Στο ψάρεμα, το μεγάλο μυστικό είναι να ξέρεις που θα ψαρέψεις. Ευτυχώς, η νόσος von Hippel-Lindau ήταν το σωστό μέρος για ψάρεμα».

Οι συνεργάτες του Kaelin ήταν περήφανοι για την δουλειά του. Οι ανακαλύψεις του «εξήγησαν λεπτομερώς πως τα κύτταρα του οργανισμού αισθάνονται το οξυγόνο και πως αποκρίνονται στην παρουσία ή την έλλειψή του», είπε η Betsy Nabel, πρόεδρος του Brighman Health, όπου ο Kaelin εργάζεται ως γιατρός. Ο George Daley, πρύτανης της ιατρικής σχολής του Harvard, πρόσθεσε ότι «η δουλειά του Kaelin μας δείχνει ότι οι περισσότερες σημαντικές θεραπείες προέρχονται από την κατανόηση των βασικών μηχανισμών».

Οι νικητές του φετινού βραβείου Νόμπελ αποτέλεσαν έκπληξη για πολλούς. Αρκετοί είχαν υποθέσει ότι το βραβείο φέτος θα πήγαινε στους επιστήμονες που ανακάλυψαν την τεχνική CRISPR για την τροποποίηση του DNA, σε αυτούς που ανακάλυψαν τους υποδοχείς για τα Τ κύτταρα ή στους εφευρέτες της οπτογενετικής, μίας τεχνικής που χρησιμοποιεί το φως για να τροποποιήσει τη δράση ζωντανών κυττάρων.

Το περσινό βραβείο Νόμπελ είχαν κερδίσει οι ανοσολόγοι James P. Allison και Tasuku Honjo για τη δουλειά τους πάνω στη χρησιμοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος για τη θεραπεία του καρκίνου.

Βιβλιογραφία: Scientific American