Το νέο χάπι της Pfizer για τη θεραπεία της COVID-19 βρίσκεται ήδη στο στάδιο των κλινικών δοκιμών. Το φάρμακο είναι ένας βιοδιαθέσιμος αναστολέας της κύριας πρωτεάσης του SARS-CoV-2 (Mpro) η οποία διασπά τις πολυπρωτεΐνες του τελευταίου σε μικρότερα κομμάτια τα οποία είναι απαραίτητα για τον πολλαπλασιασμό του ιού.

Ο αναστολέας αυτός λέγεται PF-07321332 και από τα πρώτα δεδομένα φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικός ενάντια σε όλους τους κορονοϊούς in vitro, ενώ στα in vivo πειράματα έχει εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας.

Τα δεδομένα για το φάρμακο έχουν αναρτηθεί προς το παρόν ως προδημοσίευση στην ιστοσελίδα medRxiv, ωστόσο σύντομα αναμένεται να δημοσιευτούν και σε ένα περιοδικό με peer-review.

Οι Νέοι Κορονοϊοί Αποτελούν Σημαντική Απειλή για την Παγκόσμια Υγεία

Τις τελευταίες 2 δεκαετίες, κορονοϊοί όπως ο SARS-CoV-2, ο MERS και ο SARS-CoV-2 έχουν προκαλέσει ανησυχία στην επιστημονική κοινότητα.

Από το πρώτο περιστατικό του ιού το Δεκέμβριο του 2019, ο SARS-CoV-2 έχει εξαπλωθεί πλέον παγκοσμίως έχοντας προκαλέσει περισσότερες από 200.000.000 λοιμώξεις και πάνω από 4.2 εκατομμύρια θανάτους.

Ο ιός μολύνει τα κύτταρα του ξενιστή όταν η πρωτεΐνη ακίδα του προσδένεται στον υποδοχέα ACE2 που βρίσκεται στην επιφάνεια των ανθρωπίνων κυττάρων.

Αν και καταφέραμε να αναπτύξουμε και να παρασκευάσουμε εμβόλια που παρεμβαίνουν στην παραπάνω σύνδεση, ένα σημαντικό κομμάτι του πληθυσμού δεν έχει ακόμα εμβολιαστεί για λόγους υγείας ή άλλα αίτια.

Καταλαβαίνουμε, επομένως, ότι σήμερα υπάρχει μεγάλη ανάγκη για κάποια θεραπεία η οποία θα μπορεί να χορηγηθεί στους ασθενείς αμέσως μετά τη μόλυνσή τους με τον ιό. Η θεραπεία αυτή θα έχει ως στόχο να αποτρέψει τη σοβαρή νόσηση, περιορίζοντας έτσι τα ποσοστά επιπλοκών και θανάτων. Σε ορισμένες περιπτώσεις θα μπορεί να περιορίσει επίσης την ταχύτητα εξάπλωσης του ιού.

Τα Δεδομένα για την Κύρια Πρωτεάση του SARS-CoV-2 (Mpro)

Το γονιδίωμα του SARS-CoV-2 κωδικοποιεί 2 πολυπρωτεΐνες, τις pp1a και pp1ab, οι οποίες διαχωρίζονται από την Mpro με σκοπό να παραχθούν μικρότερες πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό του ιού.

Η Mpro είναι μία τριμερής κυστεϊνική πρωτεάση, κάθε μέρος της οποίας έχει ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά, όπως για παράδειγμα την παρουσία ενός Ρ1 Gln.

Σύμφωνα με τους επιστήμονες της Pfizer, δεν υπάρχει άλλο κυστεϊνική πρωτεάση που χρησιμοποιεί την P1 Gln ως σημείο κοπής, γεγονός που καθιστά την περιοχή αυτή ένα καλό στόχο για την ανάπτυξη φαρμάκων.

Επιπλέον, καθώς η Mpro του SARS-CoV-2 και η πρωτεΐνη ακίδα είναι διαφορετικές οντότητες, η αντιιική δράση ενός μικρομοριακού αναστολέα της Mpro δεν θα επηρεαστεί από τις μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη ακίδα που φέρουν τα νεότερα στελέχη του ιού.

Αναστολείς της Mpro του SARS-CoV-1

Μετά τα πρώτα περιστατικά του SARS-CoV-1 το 2002, αρκετοί επιστήμονες αναζήτησαν αναστολείς της Mpro του SARS-CoV-1.

Ένα φάρμακο που είχε εξεταστεί τότε ήταν το PF-00835231. Το φάρμακο αυτό, διαπιστώθηκε ότι μπορεί να αναστείλει και την Mpro του SARS-CoV-2, η οποία ταυτίζεται σχεδόν 100% με αυτή του SARS-CoV-1.

Το PF-00835231 εξετάζεται αυτή τη στιγμή ως ενδοφλέβια θεραπεία για τους ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19.

Εξετάζοντας την Αντιική Δράση του PF-07321332

Το φάρμακο της Pfizer, γνωστό ως PF-07321332 έχει βασιστεί εν μέρει στο φάρμακο PF-00835231 που αναπτύχθηκε το 2002. Οι επιστήμονες έκαναν ορισμένες τροποποιήσεις στο τελευταίο φάρμακο προκειμένου να ενισχύσουν την απορρόφησή του όταν χορηγείται από του στόματος.

Ακολούθως, στις κλινικές δοκιμές που έγιναν διαπιστώθηκε ότι το φάρμακο έχει την ικανότητα να αναστέλλει τη FRET Mpro όλων των γνωστών κορονοϊών που μπορούν να μολύνουν τον άνθρωπο (SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, MERS, HKU1, OC43, 229E και NL63).

Σε in vitro αναλύσεις που εξέτασαν την αντιιική δράση του φαρμάκου ενάντια στον SARS-CoV-2 στα κύτταρα που εκφράζουν την ACE2, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι σε συγκεντρώσεις 77.9nM-215nM το φάρμακο είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό, ενώ δεν προκαλεί κυτταροτοξικότητα, ακόμα και σε συγκεντρώσεις που φτάνουν τα 3μΜ.

Το φάρμακο εξετάστηκε ακολούθως και σε άλλους κορονοϊούς, όπως ο SARS-CoV-2, ο MERS και ο 229E.

Στη συνέχεια, οι επιστήμονες εξέτασαν το φάρμακο in vivo χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο πειραματοζώων (ποντικών) με SARS-CoV-2. Η ενδορρινική χορήγηση του φαρμάκου δις ημερησίως προσέφερε σημαντικά οφέλη στα ποντίκια συγκριτικά με την ομάδα που έπαιρνε placebo.

Η Αναζήτηση ενός Φαρμακοκινητικού Ενισχυτή της PF-07321332

Οι επιστήμονες έκαναν επίσης in vitro έρευνες στις οποίες εξέτασαν τα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του PF-07321332. Το ένζυμο που ξεχώρισε ήταν το CYP3A4.

Ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, η ριτοναβίρη (RTV), χρησιμοποιείται ήδη ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής αρκετών αναστολέων πρωτεασών που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Η ασφάλεια, ανοχή και φαρμακοκινητική του PF-07321332 ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τη ριτοναβρίη εξετάζονται ήδη σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη.

Προς το παρόν, έχει διαπιστωθεί ότι η χορήγηση δύο από του στόματος δόσεων του PF-07321332 είναι ασφαλής, έχει καλή ανοχή και παρουσιάζει καλή συγκέντρωση στο πλάσμα όταν χορηγείται σε συνδυασμό με ριτοναβίρη.

Στις επόμενες κλινικές δοκιμές θα εξεταστεί αν το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί σε 1 δόση ή σε διαφορετικές δοσολογίες.