Η διαδικασία της γήρανσης έχει συνδεθεί με αυξημένη θνησιμότητα η οποία αποδίδεται σε δυσλειτουργία αρκετών ιστών. Ένας κοινός παρονομαστής σε όλες τις διαταραχές που σχετίζονται με την αδυναμία και τη γήρανση είναι η φλεγμονή και συγκεκριμένα η φλεγμονογήρανση, κατάσταση αρκετά συχνή στην τρίτη ηλικία. Πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι η χρόνια φλεγμονή μπορεί να επηρεάσει τους μηχανισμούς της ανοσίας τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζώα, κάτι που, ωστόσο, μπορεί να προληφθεί με τον αποκλεισμό των φλεγμονωδών οδών. Η παρατήρηση αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική για την ανοσία των ασθενών που μολύνονται με παθογόνα όπως ο SARS-CoV-2 που προκαλούν εκτεταμένη φλεγμονή, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ο περιορισμός της φλεγμονής μπορεί επομένως να αποτελεί αποτελεσματική στρατηγική για την ενίσχυση της ανοσίας στους ασθενείς της τρίτης ηλικίας.

Ο SARS-CoV-2, ο ιός δηλαδή που προκαλεί COVID-19, προκαλεί συνήθως ήπια ή μέτρια συμπτώματα στα άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, στους ηλικιωμένους, τα ποσοστά θνησιμότητας του ιού στην τρίτη ηλικία είναι αρκετά υψηλά. Ένα χαρακτηριστικό της σοβαρής νόσησης από COVID-19 είναι η εκτεταμένη φλεγμονή στο αναπνευστικό σύστημα των ασθενών. Τα άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών παρουσιάζουν χρόνια ήπια φλεγμονή (δεν προκαλείται από παθογόνα) η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλές συγκεντρώσεις CRP και κυτταροκινών, όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και η ιντερλευκίνη-8 (IL-8). Οι ασθενείς με την παραπάνω φλεγμονογήρανση έχουν συνήθως αδυναμία και μειωμένο προσδόκιμο ζωής σε σχέση με αυτούς που δεν παρουσιάζουν συστηματική φλεγμονή. Η φλεγμονογήρανση είναι αποτέλεσμα της δράσης αρκετών μηχανισμών, μεταξύ των οποίων οι διαταραχές της λειτουργίας του εντερικού τοιχώματος, η παχυσαρκία και οι παθολογικές πρωτεΐνες.

Η παρατεταμένη ανοσιακή απόκριση στους ηλικιωμένους, η οποία αποδίδεται στις διαταραχές απομάκρυνσης των κατεστραμμένων κυττάρων από τα σημεία που δρα το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια φλεγμονή in vivo. Γερασμένα κύτταρα, τα οποία δεν πολλαπλασιάζονται, συσσωρεύονται σε κάθε όργανο κατά τη γήρανση και συμβάλλουν στην εμφάνιση χρόνιας φλεγμονής. Τα παραπάνω κύτταρα μπορεί να ανήκουν σε αρκετές διαφορετικές κυτταρικές σειρές, μεταξύ των οποίων και τα λεμφοκύτταρα. Τα γερασμένα κύτταρα έχουν χάσει την ικανότητα πολλαπλασιασμού εξ’ αιτίας απαλοιφής των τελομερών, βλαβών στο DNA, επιγενετικών αλλαγών ή δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων. Τα γερασμένα μη λεμφοειδή κύτταρα εκκρίνουν φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, χημειοκίνες, αυξητικούς παράγοντες και MMPs (matrix metalloproteinases). Το φαινόμενο αυτό είναι γνωστό ως SASP (senescence-associated secretory phenotype). Η έκκριση των παραπάνω φλεγμονωδών μορίων από οποιοδήποτε κυτταρικό τύπο μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία οργάνων κατά τη γήρανση τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζώα.

Η φλεγμονή αποτελεί απαραίτητο κομμάτι στην εκκίνηση της ανοσιακής απόκρισης, ωστόσο υποχωρεί καθώς απομακρύνονται τα κατεστραμμένα ή νεκρά κύτταρα. Η υπερβολική φλεγμονή μπορεί να αναστείλει την αντιγονοειδική ανοσία in vivo. Το παραπάνω φαινόμενο έχει αποτυπωθεί σε αρκετές έρευνες που έδειξαν ότι η αυξημένη φλεγμονή μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα αρκετών εμβολίων, όπως για παράδειγμα αυτό της γρίπης. Οι αρνητικές επιδράσεις της φλεγμονής στην ανοσία ηλικιωμένων ασθενών μπορούν να αντιμετωπιστούν εν μέρει με τη ραπαμυκίνη (έναν αναστολέα των mTOR), η οποία ενισχύει την απόκριση στο εμβόλιο της γρίπης.

Επιπλέον, η βραχείας διάρκειας θεραπεία με ένα από του στόματος p38 MAPK αναστολέα μπορεί να περιορίσει τη δερματική φλεγμονή στους ηλικιωμένους, καθώς αναστέλλει την εισροή φλεγμονωδών μονοκυττάρων. Το γεγονός αυτό αυξάνει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου για τον έρπητα ζωστήρα, ενισχύοντας τον πληθυσμό των Τ λεμφοκυττάρων μνήμης. Κατά συνέπεια, ο περιορισμός της φλεγμονογήρανσης με αναστολείς των mTOR ή p38 MAPK ή άλλους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (όπως η δεξαμεθαζόνη) αποτελεί μία στρατηγική ενίσχυσης του ανοσοποιητικού συστήματος στην τρίτη ηλικία. Αυτό είναι κάτι ιδιαίτερα χρήσιμο στην αντιμετώπιση του COVID-19 σε ηλικιωμένους ασθενείς με σοβαρή φλεγμονή στο αναπνευστικό, η οποία εμποδίζει την αντιιική ανοσία.

Τόσο ο αριθμός των γερασμένων κυττάρων όσο και η χρόνια φλεγμονή, αυξάνονται κατά τη γήρανση, γεγονός που δείχνει ότι οι παραπάνω παράγοντες πιθανώς συνδέονται μεταξύ τους. Καθώς τα γερασμένα κύτταρα εκκρίνουν προφλεγμονώδεις ουσίες και συσσωρεύονται σε κάθε όργανο κατά τη γήρανση, ένας άλλος τρόπος για την ενίσχυση της ανοσίας είναι ίσως η απομάκρυνση των παραπάνω κυττάρων. Ο οργανισμός διαθέτει μηχανισμούς που μπορούν να επιτελέσουν το παραπάνω έργο. Τα γερασμένα κύτταρα εκφράζουν σήματα που προκαλούν τη καταστροφή τους από τα φυσικά κύτταρα-φονείς και τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα.

Εφόσον λοιπόν ο οργανισμός έχει μηχανισμούς για την αντιμετώπιση του παραπάνω φαινομένου, ποιος είναι ο λόγος που συσσωρεύονται γερασμένα κύτταρα στην τρίτη ηλικία; Μία θεωρία είναι ότι η έκπτωση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος επηρεάζει επίσης την ικανότητά του να ανιχνεύει τα γερασμένα κύτταρα στα διάφορα όργανα. Υπάρχει επίσης πιθανότητα τα γερασμένα κύτταρα να αναπτύσσουν μηχανισμούς που τους επιτρέπουν να διαφύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι μηχανισμοί αυτοί περιλαμβάνουν πιθανώς παραγωγή ψευδών υποδοχέων ή σημάτων που αναστέλλουν την καταστροφή των γερασμένων κυττάρων από τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα. Η απομάκρυνση των γερασμένων κυττάρων (που εκφράζουν τον p16INK4A) σε ποντίκια μέσω ενεργοποίηση της θυμιδινικής κινάσης μπορεί να επαναφέρει τη λειτουργία των οργάνων που έχει επηρεαστεί εξ’ αιτίας της γήρανσης. Η σωρεία αρνητικών επιδράσεων από τα γερασμένα κύτταρα έχει οδηγήσει σε ανάπτυξη μίας νέας κατηγορίας φαρμάκων για την απομάκρυνση των κυττάρων αυτών τα οποία εξετάζονται αυτή τη στιγμή σε ανθρώπους και πειραματόζωα.

Η αναστολή της φλεγμονής άμεσα ή η εξάλειψη των κυττάρων που παράγουν φλεγμονώδεις ουσίες, μπορεί να βελτιώσει τόσο την υγεία όσο και την ανοσία. Ο φλεγμονώδης χαρακτήρας των γερασμένων κυττάρων σε διάφορους ιστούς μπορεί να αναστείλει την ανοσιακή απόκριση στους ηλικιωμένους, κάτι που θα πρέπει να λάβουμε υπόψη όταν εξετάζουμε τα αίτια της υπερφλεγμονώδους απόκρισης σε μία λοίμωξη με τον SARS-CoV-2. Καθώς τα γερασμένα κύτταρα συσσωρεύονται στους πνεύμονες με την ηλικία, εμφανίζονται σε υψηλούς πληθυσμούς και πιθανώς ενοχοποιούνται για την εκκίνηση της φλεγμονώδους καταιγίδας στους ηλικιωμένους. Αν και η έκκριση προφλεγμονωδών ουσιών από το λιπώδη ιστό μπορεί να συμβάλλει στη φλεγμονογήρανση, δεν είναι ακόμα γνωστό αν παράγοντα από τα γερασμένα κύτταρα στο λιπώδη ιστό ή τα ίδια τα λιπώδη κύτταρα. Το γεγονός αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στους ασθενείς με COVID-19, καθώς η παχυσαρκία έχει αναδειχθεί σήμερα ως παράγοντας κινδύνου για τη σοβαρή νόσηση.

Ένας άλλος παράγοντας που ακόμα δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως είναι η σύνδεση ακόμα στα υψηλά επίπεδα προϋπάρχουσας φλεγμονής και την υπερφλεγμονή που εμφανίζεται στους ηλικιωμένους ασθενείς που νοσούν σοβαρά από COVID-19. Μία θεωρία είναι ότι τα προϋπάρχοντα φλεγμονώδη κύτταρα, στα οποία περιλαμβάνονται τόσο τα γερασμένα κύτταρα όσο και τα λιπώδη κύτταρα, δημιουργούν ένα φλεγμονώδη φαινότυπο ο οποίος ενισχύει οποιοδήποτε φλεγμονώδες γεγονός. Αυτό συμβαίνει συνήθως προσελκύοντας άλλα φλεγμονώδη κύτταρα. Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια μίας ανοσιακής απόκρισης, αρκετά μονοκύτταρα φεύγουν από την κυκλοφορία και πηγαίνουν δέρμα των ηλικιωμένων ασθενών, φαινόμενο που πιθανώς συμβαίνει και στους πνεύμονες των ασθενών με COVID-19. Ωστόσο, τα υψηλά επίπεδα της φλεγμονής δεν επαρκούν για να εξηγήσουν την εκτεταμένη καταστροφή ιστών που παρατηρείται στους πνεύμονες των ασθενών με COVID-19 που παρουσιάζουν σοβαρή νόσηση. Επομένως, στην ανοσοπαθολογία της νόσου, ενδεχομένως εμπλέκονται και ορισμένες μεταβολές στα Τ λεμφοκύτταρα.

Στους ηλικιωμένους συσσωρεύονται συχνά Τ λεμφοκύτταρα με υψηλή διαφοροποίηση τα οποία φέρουν χαρακτηριστικά γήρανσης. Τα κύτταρα αυτά χάνουν την ικανότητα πολλαπλασιασμού μετά την ενεργοποίησή τους και εκφράζουν αρκετούς δείκτες γήρανσης (όπως οι πρωτεΐνες που συνδέονται με βλάβες του DNA και αναστολείς της κινάσης που συνδέονται με κυκλίνες), χωρίς όμως να περιορίζεται η κυτταροτοξική τους δράση. Ωστόσο, τα παραπάνω γερασμένα Τ λεμφοκύτταρα εκφράζουν υποδοχείς για τα φυσικά κύτταρα-φονείς (NKR) και μπορούν να καταστρέψουν διάφορους κυτταρικούς τύπους που εκφράζουν NKR προσδέτες. Η φλεγμονή, όπως έχει αποδειχθεί, αυξάνει την έκφραση των NKR προσδετών σε διάφορα κύτταρα, στα οποία περιλαμβάνονται και τα γερασμένα μη λεμφοειδή κύτταρα. Κατά συνέπεια, τα γερασμένα Τ λεμφοκύτταρα που βρίσκονται στους πνεύμονες των ασθενών με COVID-19 ενδεχομένως δεν λειτουργούν φυσιολογικά εξ’αιτίας της φλεγμονής. Παράλληλα, καθώς αποκτούν χαρακτηριστικά φυσικών κυττάρων-φονέων δεν μπορούν να αναγνωρίσουν συγκεκριμένα αντιγόνα. Τα φυσικά κύτταρα-φονείς είναι λεμφοκύτταρα που δεν χρειάζονται ευαισθητοποίηση με αντιγόνα προκειμένου να δράσουν ως κυτταροτοξικά σε μολυσμένα ή κακοήθη κύτταρα. Η φλεγμονή στους πνεύμονες των ασθενών με COVID-19, η οποία αποδίδεται πιθανώς στην εισροή φλεγμονωδών μονοκυττάρων, μπορεί πιθανώς να προκαλέσει έκφραση NKR προσδετών από τα μη λεμφοειδή κύτταρα, τα οποία ακολούθως στοχεύονται και καταστρέφονται από τα Τ λεμφοκύτταρα. Το γεγονός αυτό συμβάλλει στις εκτεταμένες βλάβες ιστών που παρατηρούνται στους ασθενείς με COVID-19. Σήμερα, υπάρχει μεγάλη ανάγκη για ανοσοϊστολογικά δεδομένα από τους πνεύμονες των ασθενών αυτών προκειμένου να εξεταστεί αυτή η πιθανότητα.

Η αυξημένη τάση για την εμφάνιση φλεγμονωδών αποκρίσεων, καθώς και οι αλλαγές στη συμπεριφορά ορισμένων λευκοκυττάρων είναι παράγοντες που θα πρέπει πάντοτε να λαμβάνονται υπόψη όταν εξετάζουμε την ανοσιακή απόκριση στους ηλικιωμένους ασθενείς κατά τη διάρκεια μίας λοίμωξης. Η προϋπάρχουσα φλεγμονή ενδέχεται να εκκινεί μία φλεγμονώδη καταιγίδα η οποία οδηγεί σε σοβαρότερη νόσηση. Εκτός από τα γερασμένα κύτταρα, άλλα φλεγμονώδη κύτταρα, όπως τα λιποκύτταρα, μπορεί επίσης να προκαλέσουν φλεγμονή. Η φλεγμονογήρανση έχει μία σειρά συνέπειες για τους ασθενείς με COVID-19. Αρχικά, η συσσώρευση γερασμένων κυττάρων στο αναπνευστικό σύστημα των ηλικιωμένων ασθενών εκκινεί τη φλεγμονώδη καταιγίδα η οποία δεν επιτρέπει στα Τ λεμφοκύτταρα να αντιληφθούν τα κύτταρα που μολύνθηκαν με τον ιό. Μία άλλη συνέπεια της φλεγμονής είναι η πρόκληση έκφρασης NKR προσδετών από τα κύτταρα του πνεύμονα, γεγονός που τα καθιστά στόχους για τα Τ λεμφοκύτταρα που εκφράζουν NKR. Η αναζήτηση ενός αποτελεσματικού εμβολίου θα πρέπει επίσης να συνυπολογίσει τη μειωμένη αποτελεσματικότητα των εμβολίων εξ’ αιτίας της φλεγμονογήρανσης. Κατά συνέπεια, βλέπουμε ότι η αποτελεσματική αντιμετώπιση του COVID-19 μπορεί να απαιτεί συνδυασμό αντιφλεγμονωδών και αντιιικών φαρμάκων προκειμένου να ενισχυθεί η απόκριση στο εμβόλιο.

Βιβλιογραφία: Science