Η ανοσία στον SARS-CoV-2 έχει εξελιχθεί αυτή τη στιγμή σε μείζον θέμα για την παγκόσμια κοινότητα. Τόσο η ισχύς όσο και η διάρκεια της ανοσίας είναι κάτι που μας αφορά άμεσα. Ωστόσο, το κομμάτι της επίκτητης ανοσίας είναι ιδιαίτερα σύνθετο και συχνά η ανοσία από τη φυσική λοίμωξη διαφέρει από αυτή του εμβολιασμού. Κατά συνέπεια, υπάρχουν σήμερα αρκετά ερωτήματα ιδιαίτερα σχετικά με την ανοσία από τον συνδυασμό των παραπάνω παραγόντων. Για παράδειγμα πόσο ισχυρή είναι η ανοσία στα άτομα που νοσούν από COVID-19 και στη συνέχεια εμβολιάζονται; Η «υβριδική» αυτή ανοσία έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον καθώς δεδομένα έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ιστορικό COVID-19 παρουσιάζουν ισχυρή ανοσιακή απόκριση όταν εμβολιάζονται.

Η ανοσολογική μνήμη αποτελεί τη βάση της προστατευτικής ανοσίας. Η ανοσία από τη φυσική λοίμωξη και η ανοσία από τον εμβολιασμό αποτελούν δύο διαφορετικές οδούς που προσφέρουν προστασία από τον ιό. Η επίκτητη ανοσία περιλαμβάνει τρεις μεγάλες κατηγορίες κυττάρων, τα Β λεμφοκύτταρα, τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα και τα CD8+ Τ λεμφοκύτταρα. Για τη φυσική λοίμωξη από τον SARS-CoV-2 γνωρίζουμε σήμερα ότι οι ασθενείς έχουν ανιχνεύσιμα CD4+ T λεμφοκύτταρα, CD8+ Τ λεμφοκύτταρα, Β λεμφοκύτταρα μνήμης και αντισώματα για περισσότερο από 8 μήνες. Τα επίπεδα των παραπάνω μειώνονται σταδιακά μετά τη λοίμωξη και φαίνεται ότι σταθεροποιούνται μέσα σε 1 έτος. Προφανώς, δεν έχουν όλοι οι ασθενείς τα ίδια επίπεδα ανοσίας, ωστόσο αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ανοσία βρίσκεται ανάμεσα σε 93% και 100% στους περισσότερους ασθενείς, ακόμα και σε περιοχές με νεότερα στελέχη του ιού (όπως το Άλφα).

Η ισχύς της φυσικής ανοσίας ενάντια στα στελέχη που φέρουν μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη ακίδα (Βήτα, Γάμμα, Γιώτα) δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα, ωστόσο φαίνεται ότι είναι μειωμένη. Γνωρίζουμε σήμερα ότι η εξουδετερωτική ικανότητα των αντισωμάτων ενάντια στα νεότερα στελέχη είναι μειωμένη ανεξαρτήτως αν αυτά έχουν παραχθεί από φυσική λοίμωξη ή από εμβολιασμό. Οι μεταλλάξεις στα παραπάνω στελέχη αποτελούν ένδειξη εκλεκτικής πίεσης με σκοπό να ξεπεραστεί η φυσική ανοσία. Η μείωση της εξουδετερωτικής ικανότητας των αντισωμάτων έχει διαπιστωθεί τόσο από κλινικές δοκιμές όσο και από μελέτες παρατήρησης. Στα εμβόλια που κυκλοφορούν σήμερα, για παράδειγμα, φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητα του AstraZeneca για την πρόληψη της συμπτωματικής λοίμωξης μειώθηκε από 75% ενάντια στο αρχικό στέλεχος του SARS-CoV-2 σε 11% ενάντια στο στέλεχος Β.1.351 (Νότιας Αφρικής). Για το εμβόλιο της Pfizer από 95% μειώθηκε στο 75% ενάντια στο ίδιο στέλεχος, ωστόσο παραμένει κοντά στο 97% για την πρόληψη της σοβαρής νόσησης. Πρώιμα δεδομένα για το στέλεχος Δέλτα έχουν δείξει ότι και τα δύο παραπάνω εμβόλια έχουν διατηρήσει σε σημαντικό βαθμό την αποτελεσματικότητά τους.

Τι συμβαίνει, ωστόσο, όταν ένας ασθενής με ιστορικό λοίμωξης εμβολιάζεται; Αρκετές έρευνες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν μία ειδική «υβριδική» ανοσίας η οποία προσφέρει ακόμα μεγαλύτερη προστασία.

Η ανοσία αυτή φαίνεται ότι συνδέεται τόσο με τα Β όσο και με τα Τ λεμφοκύτταρα. Ένα ερώτημα που είχε τεθεί είναι αν η μειωμένη εξουδετερωτική ικανότητα των αντισωμάτων για νεότερα στελέχη όπως το Β.1.351 συνδέεται με αδυναμία των Β λεμφοκυττάρων να αναγνωρίσουν τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ακίδα του στελέχους αυτούς. Ωστόσο η μειωμένη αποτελεσματικότητα της ανοσιακής απόκριση φαίνεται ότι τελικά δεν αποδίδεται σε αυτό τον παράγοντα, καθώς η παραγωγή αντισωμάτων από τα Β λεμφοκύτταρα ήταν ιδιαίτερα υψηλή τόσο στους ασθενείς με ιστορικό COVID-19 όσο και σε αυτούς που είχαν εμβολιαστεί. Στους ασθενείς που είχαν ιστορικό νόσησης και εμβολιάστηκαν μάλιστα, τα επίπεδα των εξουδετερωτικών αντισωμάτων για το Β.1.351 ήταν 25 φορές υψηλότερα σε σχέση με αυτούς που έκαναν μόνο το εμβόλιο και 100 φορές υψηλότερα σε σχέση με αυτά στους ασθενείς που είχαν νοσήσει αλλά δεν εμβολιάστηκαν.

Πού αποδίδεται, όμως το παραπάνω φαινόμενο. Η απάντηση βρίσκεται και πάλι στα Β λεμφοκύτταρα μνήμης, τα οποία έχουν διπλή λειτουργία. Εκτός από την παραγωγή αντισωμάτων σε μία μελλοντική μόλυνση με τον ίδιο ιό, τα παραπάνω κύτταρα αναπτύσσουν επίσης αντισώματα για πιθανές μεταλλάξεις που μπορεί να εμφανιστούν στην περιοχή που στοχεύουν. Τα Β λεμφοκύτταρα που δημιουργούνται μετά τη λοίμωξη με έναν ιό πρακτικά «προβλέπουν» ποιες μεταλλάξεις μπορεί να παρουσιάσει ο ιός στο μέλλον. Αυτό έχει παρατηρηθεί και στον ιό SARS-CoV-2, καθώς φαίνεται ότι τα Β λεμφοκύτταρα μνήμης κωδικοποιούν αντισώματα τα οποία μπορούν να προσδεθούν και να εξουδετερώσουν νεότερα στελέχη του ιού. Κατά συνέπεια, η υψηλότερη αποτελεσματικότητα της ανοσιακής απόκρισης στους ασθενείς με ιστορικό που εμβολιάζονται πιθανώς αποδίδεται στην ενεργοποίηση των παραπάνω ειδικών Β λεμφοκυττάρων που είχαν δημιουργηθεί μετά την αρχική λοίμωξη.

Τα Τ λεμφοκύτταρα είναι απαραίτητα για την παραγωγή των Β λεμφοκυττάρων μνήμης. Η εξέλιξη των Β λεμφοκυττάρων μετά από μία λοίμωξη (ή εμβολιασμό) συνδέεται με ορισμένες ανοσολογικές μικροανατομικές δομές που λέγονται βλαστικά κέντρα. Τα τελευταία ρυθμίζονται από μία ιδιαίτερη μορφή Τ λεμφοκυττάρων που λέγονται T­FH CD4+ κύτταρα. Καταλαβαίνουμε επομένως ότι η ισχύς της ανοσίας ενάντια στα νεότερα στελέχη εξαρτάται τόσο από τα Τ όσο και τα Β λεμφοκύτταρα. Τα Τ λεμφοκύτταρα είναι αυτά που ρυθμίζουν επίσης την παραγωγή νέων Β λεμφοκυττάρων. Τα τελευταία δεν παράγουν συνεχώς αντισώματα, παρά μόνο όταν ο οργανισμός εκτεθεί στο παθογόνο. Τα Β λεμφοκύτταρα είναι 5-10 φορές υψηλότερα στους εμβολιασμένους ασθενείς με ιστορικό λοίμωξης συγκριτικά με αυτούς που έχουν κάνει μόνο το εμβόλιο ή αυτούς που νόσησαν αλλά δεν εμβολιάστηκαν. Όπως φαίνεται, τα CD4+ και τα TFH λεμφοκύτταρα είναι αυτά που ενεργοποιούν τα Β λεμφοκύτταρα, με αποτέλεσμα να εμφανίζεται ο εντυπωσιακός τίτλος αντισωμάτων στους ασθενείς με ιστορικό που εμβολιάζονται.

Προφανώς τα αντισώματα παίζουν σημαντικό ρόλο στην προστασία από μελλοντικές λοιμώξεις με τον SARS-CoV-2, ωστόσο εξίσου σημαντικός είναι και ο ρόλος των Τ λεμφοκυττάρων. Η απόκριση των Τ λεμφοκυττάρων στη φυσική λοίμωξη από τον SARS-CoV-2 είναι σχετικά ευρεία και οι περισσότερες περιοχές που στοχεύονται δεν έχουν μεταλλαχθεί στα νεότερα στελέχη, γεγονός που δείχνει ότι πιθανώς η ανοσία από τα κύτταρα αυτά δεν επηρεάζεται σημαντικά. Τα περισσότερα εμβόλια της COVID-19 που κυκλοφορούν σήμερα στοχεύουν μόλις 1 από τα περίπου 25 διαφορετικά αντιγόνα του SARS-CoV-2. Κατά συνέπεια, τα CD4+ και τα CD8+ Τ λεμφοκύτταρα έχουν ευρύτερη απόκριση στη φυσική λοίμωξη παρά στον εμβολιασμό, ενώ στην υβριδική απόκριση η δράση των παραπάνω κυττάρων είναι ακόμα πιο ενισχυμένη.

Το ανοσοποιητικό σύστημα κάνει πάντοτε μία ανάλυση κόστους/οφελών κατά την έκθεσή του σε ένα νέο παθογόνο είτε μέσω μόλυνσης είτε μέσω του εμβολιασμού, προκειμένου να αποφασίσει την έκταση της ανοσιακής μνήμης. Αν και ακόμα δεν έχουμε κατανοήσει πλήρως την παραπάνω «συλλογιστική» φαίνεται ότι οι συνεχείς εκθέσεις σε ένα παθογόνο το καθιστούν μεγαλύτερη απειλή για τον οργανισμό. Γι’ αυτό και ο εμβολιασμός με 2 δόσεις οδηγεί συνήθως σε καλύτερη ανοσία συγκριτικά με 1 μόνο δόση. Σίγουρα αυτός είναι ένας από τους παράγοντες που μπορούν να εξηγήσουν την υψηλή αποτελεσματικότητα της υβριδικής ανοσίας, ωστόσο δεν είναι ο μοναδικός καθώς η απόκριση είναι υψηλότερη συγκριτικά με τις 2 δόσεις ενός εμβολίου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει μία ακόμα παρατήρηση. Η χορήγηση και 2ης δόσης από τα εμβόλια της COVID-19 σε ασθενείς με ιστορικό λοίμωξης δεν έχει σχεδόν καμία επίδραση στους ασθενείς, γεγονός που δείχνει ότι μετά από κάποιο σημείο επιτυγχάνεται ένα ικανοποιητικό επίπεδο ανοσίας που δεν επηρεάζεται από μελλοντικές εκθέσεις στο ίδιο παθογόνο.

Συνολικά, φαίνεται ότι η υβριδική ανοσία στον SARS-CoV-2 είναι ισχυρότερη και από την ανοσία της φυσικής λοίμωξης, αλλά και από που δημιουργείται με τα εμβόλια. Αν και η ισχύς της απόκρισης αυτής αποδίδεται περισσότερο στα αντισώματα παρά στα Τ λεμφοκύτταρα, τα τελευταία παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο. Θα μπορέσουμε στο μέλλον να δημιουργήσουμε προσεγγίσεις κατά τις οποίες θα προσομοιάζεται η φυσική λοίμωξη και ο εμβολιασμός προκειμένου να ενισχύσουμε τα επίπεδα της ανοσίας. Κάτι τέτοιο γίνεται ήδη στον έρπητα ζωστήρα με το εμβόλιο Shingrix, το οποίο χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό ανεμευλογιάς. Το εμβόλιο αυτό έχει περίπου 97% αποτελεσματικότητα και δημιουργεί περισσότερα αντισώματα σε σχέση με μία φυσική λοίμωξη. Γνωρίζουμε επίσης ότι η χορήγηση 2 εμβολίων ταυτόχρονα μπορεί να δημιουργήσει υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων σε σχέση με τη χορήγηση καθενός εμβολίου ξεχωριστά. Αν και το φαινόμενο αυτό εξαρτάται από μία σειρά παράγοντες, θεωρητικά θα μπορεί να εφαρμοστεί στο μέλλον και στα εμβόλια της COVID-19. Οι παρατηρήσεις μας για την υβριδική ανοσία σίγουρα θα βοηθήσουν έτσι ώστε, στο μέλλον, να αναπτύξουμε πιο αποτελεσματικά εμβόλια.

Φωτογραφία: NIAID