Αν και η υψηλή LDL χοληστερόλη αποτελεί επιβεβαιωμένο παράγοντα κινδύνου για τη στεφανιαία νόσο, η σχέση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων τριγλυκεριδίων και της στεφανιαίας νόσου δεν έχει ακόμα διερευνηθεί επαρκώς. Αρκετές αναλύσεις έχουν δείξει ότι οι ενήλικες με υψηλά τριγλυκερίδια έχουν αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, ωστόσο δεν είναι ακόμα σαφές αν τα τριγλυκερίδια ευθύνονται εξ’ολοκλήρου για τη νόσο ή αν αποτελούν συνέπεια μεταβολικών διαταραχών (όπως η παχυσαρκία ή ο διαβήτης) που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο. Ορισμένα γενετικά αλληλόμορφα που έχουν ως συνέπεια αύξηση στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, ωστόσο αν αυτό αποδίδεται στα τριγλυκερίδια ή σε άλλους παράγοντες, όπως η αύξηση της απολιποπρωτεΐνης Β ή της VLDL, είναι ακόμα άγνωστο. Επιπλέον, οι κλινικές δοκιμές μείωσης των τριγλυκεριδίων με φιβράτες κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα.
Η δυσκολία στο συσχετισμό των τριγλυκεριδίων με τη στεφανιαία νόσο δεν προκαλεί έκπληξη αν σκεφτούμε την πολυπλοκότητα του μεταβολισμού των πρώτων. Τα τριγλυκερίδια απαντώνται κυρίως στα χυλομικρά, τα οποία μεταφέρουν τα διατροφικά λιπαρά οξέα και τη χοληστερόλη από το έντερο, και στα σωματίδια της VLDL, τα οποία μεταφέρουν τα τριγλυκερίδια από το ήπαρ. Ο υπολογισμός των τριγλυκεριδίων στον ορό εκτιμά την συνολική μάζα τους και όχι τον αριθμό των σωματιδίων που μεταφέρουν αυτά τα τριγλυκερίδια. Όταν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων αυξάνονται λόγω μεμονομένων αυξήσεων στα χυλομικρά, τα οποία είναι πολύ μεγάλα για να εισέλουν στα αρτηριακά τοιχώματα, ο κίνδυνος αθηροσκλήρωσης δεν αυξάνεται. Εκτός από τα χυλομικρά, τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων μπορούν επίσης να αυξηθούν είτε με την αύξηση της περιεκτικότητας των VLDL σωματιδίων σε αυτά είτε στο συνολικό αριθμό των VLDL σωματιδίων. Επομένως η υπερτριγλυκεριδαιμία δεν πρέπει να θεωρείται μία νόσος, αλλά μία ετεργονενής ομάδα διαταραχών, με διαφορετικό καρδιαγγειακό κίνδυνο στην καθεμία.
Η σημαντικότητα του αριθμού των σωματιδίων και της σύνθεσής τους έχει αποδειχθεί στο παρελθόν για την LDL χοληστερόλη. Ο κίνδυνος αθηροσκλήρωσης από έναν μεγάλο αριθμό μικρών σωματιδίων LDL είναι σημαντικά υψηλότερος από τον αντίστοιχο κίνδυνο ενός μικρού αριθμού μεγάλων σωματιδίων χοληστερόλης. Κατανοούμε έτσι ότι η ίδια ποσότητα χοληστερόλης σε LDL σωματίδια συνδέεται με διαφορετικό κίνδυνο ανάλογα με τον αριθμό των σωματιδίων. Ακόμη δεν γνωρίζουμε αν ισχύει το ίδιο για τα τριγλυκερίδια και τον αριθμό των σωματιδίων VLDL.
Ο Φέρενς και οι συνεργάτες του έκαναν μία σειρά μεντελικών αναλύσεων με σκοπό να απαντήσουν στις ερωτήσεις για τη σχέση μεταξύ της τριγλυκεριδίων και της στεφανιαίας νόσου. Οι επιστήμονες εξέτασαν τις γενετικές μεταλλάξεις στην λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL), ένα σημαντικό ένζυμο στο μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων και στόχο των θεραπειών για τη μείωσή τους, όπως οι φιβράτες. Οι γενετικές μεταλλάξεις που μειώνουν τη δραστηριότητα της LPL και αυξάνουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων σχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, ωστόσο οι παράγοντες που επηρεάζουν τη συσχέτιση αυτή δεν έχουν ακόμα περιγραφεί πλήρως. Για να διερευνήσουν τη σχέση μεταξύ αυτών των λιποπρωτεϊνικών συστατικών και του κινδύνου στεφανιαίας νόσου, οι επιστήμονες δημιούργησαν γενετικά σκορ για τα γενετικά αλληλόμορφα της LPL. Δημιούργησαν επίσης γενετικά σκορ για τα αλληλόμορφα του LDL υποδοχέα (LDLR), τα οποία σχετίζοντια με υψηλότερα επίπεδα LDL χοληστερόλης και κινδύνου στεφανιαίας νόσου. Μία κατηγορία φαρμάκων που στοχεύουν την οδό του υποδοχέα LDL είναι οι στατίνες.
Οι ερευνητές ανέλυσαν συνολικά δεδομένα 654.783 εθελοντών, μεταξύ των οποίων 91.129 περιστατικά στεφανιαίας νόσου. Παρατήρησαν ότι ορισμένα αλληλόμορφα της LPL και του LDLR σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Για να κατανοήσουν πώς επηρεάζεται ο αριθμός και η σύνθεση των σωματιδίων λιποπρωτεϊνών από τα αλληλόμορφα αυτά, οι επιστήμονες εξέτασαν επίσης τη σύνδεσή τους με τα επίπεδα της ApoB. Η ApoB αποτελεί ένα μέτρο του αριθμού των σωματιδίων, καθώς είναι παρούσα σε αναλογία 1:1 σε κάθε σωματίδιο VLDL και LDL. Η οδός του LDLR που σχετίζεται με αλλαγές της LDL χοληστερόλης, μειώνει τα επίπεδα της ApoB μέσω μειώσεων στον αριθμό των LDL σωματιδίων. Η οδός της LPL που σχετίζεται με μείωση των τριγλυκεριδίων, μειώνει τα επίπεδα της ApoB κυρίως μέσω μείωσης των VLDL σωματιδίων. Οι ερευνητές εξέτασαν τη σχέση μεταξύ των γενετικών σκορ της LPL και του LDLR καθώς και τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου με κάθε μονάδα μείωσης της ApoB. Μετά από προσαρμογή, η συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου στεφανιαίας νόσου και των γενετικών αλληλομόρφων που επηρεάζουν είτε το LDLR είτε την LPL ήταν παρόμοια. Το εύρημα αυτό προσφέρει τα πρώτα δεδομένα που δείχνουν ότι τα σωματίδια VLDL μπορούν να προκαλέσουν αθηροσκλήρωση στον ίδιο βαθμό με τα σωματίδια LDL.
Οι επιστήμονες επέκτειναν την ανάλυσή τους ακόμα περισσότερο, ταυτοποιώντας συνολικά 168 γενετικά αλληλόμορφα που σχετίζονται είτε με την LDL χοληστερόλη είτε με τα τριγλυκερίδια. Αντίστοιχα με την ανάλυση των LDLR και LPL, η σχετική μείωση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου για τα αλληλόμορφα αυτά ήταν αντίστοιχη όταν εξετάστηκαν επίσης τα επίπεδα μείωσης της ApoB, ανεξαρτήτως αν τα αλληλόμορφα σχετίζονται με τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων ή και των δύο. Οι επιστήμονες εξέτασαν στη συνέχεια το βαθμό με τον οποίο οι διαφορές στους παράγοντες των λιπιδίων σχετίζονται με τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Για τα γενετικά αλληλόμορφα που σχετίζονται με την LDL χοληστερόλη, κάθε 10mg/dL μείωση στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σχετίστηκε με 15% μείωση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου. Για τα αλληλόμορφα των τριγλυκεριδίων, κάθε 50 mg/dL μείωση σχετίστηκε με σχεδόν 18% μειωμένο κίνδυνο. Ωστόσο, μετά από προσαρμογή για διαφορές στην ApoB, ούτε η LDL-C ούτε τα τριγλυκερίδια ήταν δυνατό να σχετιστούν ανεξάρτητα με τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Επομένως, οι διαφορές στην ApoB, και όχι οι διαφορές στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης ή των τριγλυκεριδίων φαίνεται να σχετίζονται με τον χαμηλότερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.
Η χρήση της ApoB, ως πρίσμα μέσω του οποίου θα εξεταστούν τα οφέλη από τα διάφορα αλληλόμορφα που σχετίζονται με χαμηλότερα επίπεδα της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων, είναι μία προσέγγιση που μας επιτρέπει να ξεπεράσουμε το πρόβλημα της συνθετότητας των λιπιδίων. Το γεγονός αυτό επιτρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα τους μηχανισμούς των τριγλυκεριδίων. Σε αντίθεση με την LDL χοληστερόλη και την ApoB, οι οποίες συνδέονται στενά, αρκετά από τα γενετικά αλληλόμορφα που ταυτοποίθηκαν από την ομάδα του Φέρενς και σχετίζονται με χαμηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, δεν είχαν κάποια προφανή σχέση με την ApoB. Τα αλληλόμορφα που σχετίζονται με μείωση στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, αλλά όχι της ApoB, μάλλον οδηγούν σε μείωση των χυλομικρών ή της περιεκτικότητας των VLDL σε τριγλυκερίδια, παρά σε αύξηση των σωματιδίων VLDL. Επομένως, η ApoB φαίνεται να δρα ως «φίλτρο» μέσω του οποίου μπορούν να ταυτοποιηθούν τα αλληλόμορφα που επηρεάζουν τον αριθμό των σωματιδίων και κατ’επέκταση τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.
Η παραπάνω παρατήρηση ξεκαθαρίζει λίγο γιατί τα αποτελέσματα των ερευνών που είχαν εξετάσει θεραπείες για τη μείωση των τριγλυκεριδίων δεν ήταν αρκετά σαφή. Για τα γενετικά αλληλόμορφα που σχετίζονται με την οδό του LPL, χρειάζεται να γίνει μεγάλη μείωση των τριγλυκεριδίων για να παρατηρηθεί μείωση στα επίπεδα της ApoB. Για να επιτευχθεί μείωση της ApoB κατά 10 mg/dL, τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων πρέπει να μειωθούν κατά 70 mg/dL. Συγκριτικά, η ίδια μείωση της ApoB μπορεί να επιτευχθεί με μείωση στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης κατά 14 mg/dL μέσω της οδού του LDLR. Αν και τα επίπεδα της ApoB στις κλινικές δοκιμές με φιβράτες δεν έχουν εξεταστεί συστηματικά, προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι οι διακυμάνσεις στα επίπεδα της ApoB είναι στην αποτελεσματικότητα των φαρμάκων αυτών σχετίζονται άμεσα με το βαθμό μείωσης της ApoB. Αντίστοιχα, μία μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών για τη μείωση της LDL χοληστερόλης έδειξε ότι ο βαθμός μείωσης της ApoB σχετίζεται περισσότερο με τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικοί περιορισμοί στην προσέγγιση του Φέρενς και της ομάδας του, ιδιαίτερα αναφορικά με την ανάπτυξη θεραπειών με τη χρήση της. Οι έρευνες μεντελικής τυχαιοποίησης εξετάζουν την πιθανή σχέση αιτίας-αποτελέσματος κατά τις διαταραχές της έκθεσης σε λιπίδια από τη γέννηση. Αντιθέτως, τα άτομα που λαμβάνουν θεραπεία σε μία κλινική δοκιμή, λαμβάνουν θεραπεία για σημαντικά μικρότερη διάρκεια και συχνά μόνο μετά την εμφάνιση κάποιας αθηροσκληρωτικής νόσου. Επομένως, η μείωση του κινδύνου που παρατηρούμε στις κλινικές δοκιμές είναι γενικά πολύ μικρότερη σε σχέση με αυτή που παρατηρούμε στις γενετικές έρευνες. Επιπλέον, η μεντελική τυχαιοποίηση δεν υπολογίζει τις πλειοτροπικές, μη σχετιζόμενες με τα λιπίδια επιδράσεις. Κάτι αντίστοιχο συνέβη και στην έρευνα REDUCE-IT. Σε αυτήν είχαν λάβει μέρος ενήλικες με διαβήτη ή καρδιαγγειακή νόσο και αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων που λάμβαναν θεραπεία με στατίνες. Οι ενήλικες αυτοί είχαν χωριστεί σε δύο ομάδες εκ των οποίων η μία έλαβε placebo ενώ η άλλη υψηλές δόσεις ωμέγα-3 εικοσαπενταενοϊκού οξέος (EPA). Στην έρευνα αυτή το EPA μείωσε τον σχετικό κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 25%. Ωστόσο, αν και το EPA μείωσε τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, είχε μικρή επίπεδαση στην ApoB. Επομένως, οι επιδράσεις του EPA αποδίδονται μάλλον σε επιδράσεις άσχετες με τα τριγλυκερίδια και την ApoB.
Ένας επιπλέον περιορισμός είναι ότι οι συγγραφείς δεν εξερεύνησαν όλες τις πιθανές επιδράσεις μεταξύ των οδών του LDLR και της LPL στον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Για παράδειγμα, ορισμένα δεδομένα της έρευνας FIELD έδειξαν ότι οι φιβράτες ίσως έχουν διαφορετική επίδραση στις γυναίκες, καθώς μπορεί να οδηγήσουν σε μεγαλύτερη μείωση της ApoB σε σχέση με τους άνδρες. Επιπλέον, αν και η ανάλυση του Φέρενς δείχνει ότι υπάρχει σχέση μεταξύ των τριγλυκεριδίων και του κινδύνου στεφανιαίας νόσου, ειδικά ως συνάρτηση των αλλαγών στην ApoB, τα ευρήματα δεν αποδεικνύουν άμεση σχέση αιτίας-αποτελέσματος. Όταν ένα σωματίδιο που περιέχει ApoB παγιδεύεται στο τοίχωμα μίας αρτηρίας, παγιδεύονται επίσης όλα του τα περιεχόμενα, όπως τα τριγλυκερίδια, η ApoB, τα φωσφολιπίδια και οι εστέρες χοληστερόλης. Είναι άγνωστο ακόμα αν τα τριγλυκερίδια είναι αυτά που προκαλούν την αθηροσκλήρωση ή αν είναι απλά παρατηρητές του φαινομένου αυτού.
Παρά τους παραπάνω περιορισμούς, η έρευνα του Φέρενς και των συνεργατών του προσφέρει ορισμένες σημαντικές πληροφορίες για τους επιστήμονες και τους γιατρούς. Η υπερτριγλυκεριδαιμία δεν πρέπει να θεωρείται μία οντότητα αλλά πολλαπλές παθήσεις που σχετίζονται με διαφορετικό κίνδυνο στεφανιαίας νόσου ανάλογα με τον αριθμό και τη σύνθεση των σωματιδίων. Ένας απλός διαγνωστικός αλγόριθμος που θα χρησιμοποιήσει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της ApoB και τον αριθμό των σωματιδίων της VLDL και της LDL στην κυκλοφορία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να κατηγοριοποιηθούν οι διάφοροι φαινότυποι της υπερτριγλυκεριδαιμίας. Τα υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων με μεγαλύτερο αριθμό σωματιδίων, σχετίζονται με τον υψηλότερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Τα σχετικά οφέλη από τη μείωση των τριγλυκεριδίων και της LDL χοληστερόλης είναι παρόμοια μετά την προσαρμογή τους ανάλογα με τις επιδράσεις στην ApoB. Επομένως οι θεραπείες που στοχεύουν στην μείωση των παραπάνω είναι αποτελεσματικές ανάλογα με το βαθμό που μειώνονται τα επίπεδα της ApoB. Καθώς όλο και περισσότερα δεδομένα τονίζουν τη σημαντικότητα της ApoB, ίσως αυτή θα πρέπει να εξετάζεται συχνότερα στην κλινική πράξη.
Βιβλιογραφία: JAMA
Φωτογραφία: www.medicalgraphics.de (CC BY-ND 4.0)