Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) ενέκρινε προσφάτως ένα νέο φάρμακο για την αντιμετώπιση της υψηλής χοληστερόλης το οποίο χορηγείται ενέσιμα δις ετησίως. Το φάρμακο αυτό, γνωστό ως inclisiran, ενδείκνυται για ασθενείς με γενετικά νοσήματα που αυξάνουν τα επίπεδα της χοληστερόλης, για ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος ή εγκεφαλικού επεισοδίου, καθώς και για ασθενείς που δεν έχουν αποκριθεί επαρκώς στα άλλα φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης, όπως οι στατίνες.

Η έγκριση του φαρμάκου έχει προκαλέσει ενθουσιασμό σε αρκετούς γιατρούς, λόγω της υψηλής αποτελεσματικότητας που έχει, αλλά και του μηχανισμού που χρησιμοποιεί. Συγκεκριμένα, το φάρμακο βασίζεται σε μία τεχνολογία που λέγεται “gene silencing” η οποία στοχεύει το αίτιο της νόσου και όχι τα συμπτώματα που αυτή προκαλεί. Πρακτικά στοχεύει ένα συγκεκριμένο γονίδιο του οργανισμού, το οποίο και απενεργοποιεί, με αποτέλεσμα να αναστέλλεται η παραγωγή της πρωτεΐνης που παράγεται από αυτό.

Μέχρι σήμερα, τα περισσότερα φάρμακα που είχαν βασιστεί στην παραπάνω τεχνολογία είχαν χορηγηθεί σε ασθενείς που πάσχουν από σπάνιες γενετικές νόσους. Αυτό σημαίνει ότι το inclisiran θα είναι το πρώτο φάρμακο αυτής της τεχνολογίας που χορηγείται σε μεγάλη κλίμακα.

Η τεχνολογία του “gene silencing” δοκιμάζεται σήμερα και σε αρκετές άλλες παθήσεις, μεταξύ των οποίων η νόσος Alzheimer και ο καρκίνος.

Gene Silencing

Τα φάρμακα που χρησιμοποιούν την τεχνολογία του gene silencing στοχεύουν μία συγκεκριμένη αλληλουχία RNA στον οργανισμό που λέγεται αγγελιαφόρο RNA ή mRNA. Το RNA βρίσκεται σε κάθε κύτταρο του οργανισμού και παίζει σημαντικό ρόλο στη ροή της γενετικής πληροφορίας.

Ιδιαίτερα το mRNA είναι ένα από τα πλέον σημαντικά είδη RNA στον οργανισμό καθώς αντιγράφει και μεταφέρει τη γενετική πληροφορία από το DNA με σκοπό την παραγωγή συγκεκριμένων πρωτεϊνών.

Το συγκεκριμένο ενέσιμο φάρμακο για τη χοληστερόλη στοχεύει μία πρωτεΐνη η οποία λέγεται PCSK9. Η πρωτεΐνη αυτή συμμετέχει στη ρύθμιση της χοληστερόλης στον οργανισμό, ωστόσο είναι εξαιρετικά αυξημένη στους ασθενείς με υψηλά επίπεδα της LDL («κακή» χοληστερόλη). Κατά συνέπεια, η αναστολή παραγωγής της παραπάνω πρωτεΐνης μπορεί να περιορίσει σημαντικά τα επίπεδα της LDL.

Με σκοπό να στοχεύσουν την παραπάνω αλληλουχία mRNA, οι επιστήμονες δημιούργησαν μία άλλη συνθετική μορφή RNA (siRNA) στο εργαστήριο. Η τελευταία μορφή RNA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να εντοπίσει συγκεκριμένα είδη mRNA.

Όπως προαναφέρθηκε, το siRNA που περιέχει το φάρμακο στοχεύει ειδικά την αλληλουχία του mRNA που μεταφέρει τις πληροφορίες για την παραγωγή της πρωτεΐνης PCSK9. Το siRNA προσδένεται στο mRNA και το καταστρέφει, γεγονός που περιορίζει σε μεγάλο βαθμό την παραγωγή της παραπάνω πρωτεΐνης.

Οι γονιδιακές θεραπείες χρησιμοποιούν συνήθως έναν ιό-φορέα, ο οποίος μολύνοντας τα κύτταρα μεταφέρει το siRNA σε αυτά. Προς το παρόν, γονιδιακές θεραπείες με ιό-φορέα έχουν χορηγηθεί κυρίως για την αντιμετώπιση σπανίων διαταραχών του αίματος, της τύφλωσης και της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας.

Αν και η χρησιμοποίηση ενός ιού-φορέα μπορεί να είναι ιδανική για μία συγκεκριμένη θεραπεία, συχνά καθιστά αδύνατη τη χορήγηση δεύτερης δόσης καθώς είτε αναπτύσσεται ανοσία στον ιό μετά την 1η δόση είτε μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Επιπλέον, τα φάρμακα αυτής της τεχνολογίας έχουν συνήθως υψηλό κόστος.

Για τους παραπάνω λόγους, αρκετά από τα φάρμακα που χρησιμοποιούν την τεχνολογία του gene silencing και εξετάζονται σήμερα σε κλινικές δοκιμές έχουν εξερευνήσει εναλλακτικές λύσεις. Μία από αυτές είναι η χρήση νανοσωματιδίων τα οποία προστατεύουν το RNA από την αποδόμηση μέχρι αυτό να εισέλθει στα κύτταρα-στόχος.

Οι θεραπείες που χρησιμοποιούν την τελευταία τεχνολογία είναι προτιμότερες καθώς μπορεί να χορηγηθούν περισσότερες της μίας φορές και δεν προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Φάρμακα της τεχνολογίας αυτής χρησιμοποιούνται σήμερα στην αντιμετώπιση ενός σπανίου γενετικού συνδρόμου που λέγεται καρδιακή αμυλοείδωση σχετιζόμενη με την τρανσθυρετίνη. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι παρόμοια είναι η τεχνολογία που χρησιμοποιούν και τα εμβόλια mRNA της Pfizer και της Moderna.

Τα νέα φάρμακο για τη χοληστερόλη δεν χρησιμοποιεί καμία από τις παραπάνω δύο τεχνολογίες. Το siRNA στο φάρμακο αυτό έχει τροποποιηθεί έτσι ώστε να μην αποδομείται όταν εισέλθει στο αίμα, ενώ φέρει επίσης μία λιγάνη (ένα μόριο σακχάρου που μοιάζει με γάντζο) η οποία του επιτρέπει να προσκολληθεί στα κύτταρα του ήπατος.

Μελλοντικές Θεραπείες

Σήμερα, η τεχνολογία του gene silencing δοκιμάζεται σε αρκετές άλλες νόσους, οι οποίες επηρεάζουν τους νεφρούς, το δέρμα ή τους οφθαλμούς, καθώς και στην αντιμετώπιση ορισμένων νεοπλασμάτων.

Οι επιστήμονες εξετάζουν επίσης αν οι θεραπείες αυτές έχουν χρησιμότητα στην αντιμετώπιση νευρολογικών παθήσεων, όπως η νόσος του Huntington και η νόσος Alzheimer.

Καθεμία από τις παραπάνω θεραπείες έχει ουσιαστικά τον ίδιο μηχανισμό δράσης με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα, δηλαδή στοχεύει ένα συγκεκριμένο γονίδιο ή πρωτεΐνη και το απενεργοποιεί. Στην αντιμετώπιση του καρκίνου, αντιθέτως, η οποία είναι πιο σύνθετη, η θεραπεία στοχεύει αρκετά διαφορετικά γονίδια.

Προφανώς, πριν αρχίσει η χορήγηση των παραπάνω θεραπειών στο γενικό πληθυσμό θα πρέπει να περάσουν από τα κατάλληλα στάδια των κλινικών δοκιμών, γεγονός που πιθανώς θα χρειαστεί χρόνο.

Μία άλλη σημαντική πρόκληση είναι ότι θα πρέπει το κόστος των φαρμάκων να είναι χαμηλό έτσι ώστε να μπορούν να χορηγηθούν σε μεγάλη κλίμακα. Προς το παρόν, ωστόσο τα πρώτα δεδομένα είναι πολύ θετικά καθώς δείχνουν ότι τα φάρμακα αυτής της τεχνολογίας μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικά από τα φάρμακα που χρησιμοποιούμε σήμερα.