Αρχική Ενημέρωση Εσωτερική Παθολογία Νέες Θεραπείες για τη Μη Αλκοολική Στεατοηπατίτιδα

Νέες Θεραπείες για τη Μη Αλκοολική Στεατοηπατίτιδα

0

Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα είναι μία μορφή λιπώδους νόσου του ήπατος που χαρακτηρίζεται από ηπατική φλεγμονή και ίνωση. Συνδέεται με το μεταβολικό σύνδρομο και ευθύνεται για συνεχώς αυξανόμενα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας. Αν και η μείωση του σωματικού βάρους κατά 10% με αλλαγή του τρόπου ζωής μπορεί να μειώσει την εναπόθεση λίπους στο ήπαρ καθώς και την ηπατική ίνωση, οι περισσότεροι ασθενείς αδυνατούν να επιτύχουν τον παραπάνω στόχο. Σε αντίθεση με άλλες παθήσεις αντίστοιχης βαρύτητας, δεν υπάρχει φαρμακολογική θεραπεία για τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. 4 φάρμακα βρίσκονται στην 3η φάση ανάπτυξης και τα ιστολογικά τους αποτελέσματα αναμένεται να γίνουν γνωστά σε 2-3 χρόνια.

Ο Αrun Sanyal και οι συνεργάτες του, δημοσίευσαν προσφάτως στο The Lancet τα αποτελέσματα μίας κλινικής δοκιμής φάσης 2 η οποία εξέτασε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια δύο δόσεων του φαρμάκου pegbelfermin (10mg ημερησίως ή 20mg μία φορά την εβδομάδα υποδορίως) συγκριτικά με ένα placebo για 16 εβδομάδες σε 75 ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Το pegbelfermin είναι ένα ανάλογο του παράγοντα FGF21. Το FGF21 είναι μία πρωτεΐνη που παράγεται από το ήπαρ, το λιπώδη ιστό και το πάγκρεας. Έχει διάφορες επιδράσεις στα ζώα, καθώς μπορεί να μειώσει την πρόσληψη ζάχαρης, να αυξήσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και να ενισχύσει την κατανάλωση ενέργειας. Σε πειραματόζωα με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, η FGF21 μείωσε την ηπατική λιποτοξικότητα και βελτίωσε τις βλάβες στο ήπαρ, πιθανώς λόγω αυξημένης συγκέντρωσης αντιπονεκτίνης ή άμεσης δράσης στο ήπαρ. Οι κλινικές δοκιμές φάσης 1 για μόρια τάξης της FGF21 σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είχαν καλές επιδράσεις στο βάρος, τα κυκλοφορούντα λιπίδια και τις συγκεντρώσεις αδιπονεκτίνης. Υπάρχουν επομένως ικανοποιητικά στοιχεία για να δοκιμαστούν και σε ανθρώπους με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα.

Στην έρευνα του Sanyal και των συνεργατών του, η θεραπεία με pegbelfermin οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση στο κλάσμα ηπατικού λίπους σε σχέση με την ομάδα ελέχου, όπως αυτό υπολογίστηκε από MRI. Συγκεκριμένα, η ομάδα που λάμβανε 10mg ημερησίως παρουσίασε μείωση 6.8%, η ομάδα που λάμβανε 20mg παρουσίασε μείωση 5.2% ενώ η ομάδα που λάμβανε placebo είχε μείωση 1.3%. Η σχετική μείωση στο κλάσμα ηπατικού λίπους ήταν τουλάχιστον 30% στο 56% των ασθενών που λάμβαναν καθημερινά pegbelfermin και στο 54% των ασθενών που λάμβαναν το ίδιο φάρμακο εβδομαδιαίως. Το pegbelfermin είχε επίσης θετικές μεταβολικές επιδράσεις όπου δεν παρατηρήθηκε απώλεια βάρους, καθώς αύξησε την αδιπονεκτίνη του ορού και την HDL χοληστερόλη στις 2 ομάδες, μειώνοντας και την LDL χοληστερόλη στην ομάδα που λάμβανε το φάρμακο καθημερινά. Οι 2 ομάδες παρουσίασαν επίσης μείωση στις συγκεντρώσεις αλανινικής αμινοτρανφσεράσης και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης στον ορό σε σχέση με την ομάδα που λάμβανε placebo. Αν και δεν θα περιμέναμε σημαντικές αλλαγές στην ηπατική ίνωση μετά από 16 εβδομάδες, υπήρχαν βελτιώσεις στους δείκτες μη διηθητικής ίνωσης, μεταξύ των οποίων η PRO-C3 του ορού. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν συχνότητα ήταν η διάρροια, η ναυτία και  ο μωλωπισμός στο σημείο της έγχυσης. Η FGF21 αναστέλλει την οστεοβλαστογένεση. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε μείωση των οστικής πυκνότητας κατά τη διάρκεια της έρευνας.

Τα αποτελέσματα της παραπάνω έρευνας ήταν ενθαρρυντικά. Τονίζουν ωστόσο πόσο δύσκολο είνια να αναπτυχθούν νέα φάρμακα για την μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Καθώς δεν υπάρχουν αυτή τη στιγμή σαφείς στόχοι για τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, η έγκριση ενός φαρμάκου από το FDA, απαιτεί την ιστολογική επιβεβαίωση των βραχυπρόθεσμων επιδράσεών του, ενώ χρειάζονται έρευνες μακράς διάρκειας για να εξετάσουν τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις του. Καθώς η έρευνα του Sanyal και των συνεργατών του βασίστηκε σε ραδιολογικά και βιοχημικά ευρήματα, οι επιδράσεις του pegbelfermin στην ιστολογία του ήπατος είναι ακόμα άγνωστες. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται υπό εξέλιξη κλινικές δοκιμές φάσης 2β οι οποίες εξετάζουν την εβδομαδιαία χορήγηση pegbelfermin σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα και ίνωση σταδίου 3 ή 4 που θα χρησιμοποιήσουν ιστολογικά ευρήματα.

Οι μεταβολές στο ηπατικό λίπος επιβεβαιώνουν τις μεταβολικές επιδράσεις του φαρμάκου και επομένως αποτελούν καλό δείκτη για τις κλινικές δοκιμές των αρχικών φάσεων. Είναι, ωστόσο, άγνωστο αν ο δείκτης αυτός μεταφράζεται σε μείωση των συμβαμάτων που σχετίζονται με το ήπαρ. Σε προηγούμενες έρευνες, η ποσότητα του ηπατικού λίπους δεν σχετίστηκε με τη θνησιμότητα ή τις κιρρωτικές επιπλοκές σε ασθενείς με λιπώδες ήπαρ. Εν αντιθέσει, μία μικρή έρευνα με 35 ασθενείς από τους οποίους είχε ληφθεί βιοψία ήπατος και εξέτασε τις επιδράσεις της εζετιμίμπης σε σύγκριση με ένα placebo, έδειξε ότι οι ασθενείς με μείωση στο σκορ της λιπώδους διήθησης του ήπατος κατά 2 μονάδες, είχαν μεγαλύτερη μείωση στο κλάσμα του ηπατικού λίπους. Ωστόσο, ίσως είναι ακόμα νωρίς να γενικευθούν τα ευρήματα της παραπάνω μελέτης για όλες τις έρευνες, καθώς ο τρόπος δράσης του εκάστοτε φαρμάκου μπορεί επηρεάζει το βαθμό που αντικατοπρίζονται οι αλλαγές στο κλάσμα ηπατικού λίπους στην ιστολογική απόκριση. Το 2018, το NGM282, ένα ανασυνδυασμένο ανάλογο του FGF19, καθώς και ένας αναστολέας της ακτυλο-CoA καρβοξυλάσης έδειξαν ότι μειώνουν το ηπατικό λίπος στις έρευνες φάσης 2.

Ένας σημαντικός βιοδείκτης που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα έρευνα ήταν ο PRO-C3 του ορού, ένας βιοδείκτης αίματος για το σχηματισμό κολλαγόνου τύπου 3. Ο δείκτης αυτός σχετίζεται με την ινογένεση και είναι ικανός να προβλέψει τις επιδράσεις της ηπατικής ίνωσης σε έρευνες μικρής διάρκειας. Η θεωρία αυτή πρέπει να ελεγχθεί σε έρευνες μακράς διάρκειας και να επιβεβαιωθεί ιστολογικά.

Συνοψίζοντας, η έρευνα από τον Sanyal και τους συνεργάτες του προσφέρει μία νέα μεταβολική θεραπεία για την μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Χρειάζονται, ωστόσο περισσότερες έρευνες για να διαπιστωθούν οι επιδράσεις του pegbelfermin στην ιστολογία του ήπατος καθώς και η πορεία των ασθενών. Ένα άλλο κομμάτι που χρειάζεται περαιτέρω διερέυνηση είναι η δεκτικότητα των ασθενών στην ενέσιμη αγωγή για μία σχετικά ασυμπτωματική νόσο.

Βιβλιογραφία: NCBI

Exit mobile version