Τα Εμβόλια ως Κομμάτι της Ανοσοθεραπείας του Καρκίνου

Είναι σημαντικό να ξεχωρίσουμε τα εμβόλια που έχουν σχεδιαστεί για την πρόληψη του καρκίνου από αυτά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του. Ο μηχανισμός δράσης του εμβολίου για τον HPV για παράδειγμα, το οποίο χρησιμοποιείται για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου και άλλων κακοηθειών που σχετίζονται με τον ιό HPV, είναι αντίστοιχος με αυτόν άλλων εμβολίων που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη λοιμωδών νόσων (δηλαδή παραγωγή αντισωμάτων που στοχεύουν σημαντικά τμήματα του μικροβίου). Αν και ιστορικά η ανάπτυξη προληπτικών εμβολίων ήταν ιδιαίτερα επιτυχής τα τελευταία χρόνια, δεν ισχύει το ίδιο για την ανάπτυξη θεραπευτικών εμβολίων, η ανάπτυξη των οποίων αποτελεί μεγάλη πρόκληση. Η αναγέννηση της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, ωστόσο, έχει καταστήσει τα θεραπευτικά εμβόλια του καρκίνου ένα αναπόσπαστο κομμάτι της αγωγής.

Οι επιτυχίες στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου έχουν διαχωρίσει τους καρκίνους σε δύο ομάδες: τους θερμούς όγκους, οι οποίοι περιέχουν πληθώρα αντικαρκινικών Τ κυττάρων και ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία και τους ψυχρούς όγκους, οι οποίοι γενικά δεν έχουν ενδογενή Τ κύτταρα. Οι ψυχροί όγκοι αποτελούν την πλειοψηφία των συμπαγών όγκων στον άνθρωπο και δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία μονοκλωνικών αντισωμάτων με  αναστολείς των σημείων ανοσιακού ελέγχου (CIMA). Παράδειγμα θερμού όγκου είναι το μελάνωμα. Η πληθώρα σωματικών μεταλλάξεων στα κύτταρα του μελανώματος οδηγεί σε έκφραση νεοαντιγόνων που το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς αναγνωρίζει ως ξένα. Το αποτέλεσμα είναι μία εισροή Τ κυττάρων που στοχεύουν αυτά τα νεοαντιγόνα. Αυτός είναι ο λόγος που ορισμένες ομάδες ασθενών με μελάνωμα ανταποκρίνονται στη θεραπεία με IL-2 και την ικανότητά της να ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα. Αν και ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με μελάνωμα παρουσιάζει αυθόρμητη ύφεση, είναι παράδοξο ότι η πλειοψηφία των ασθενών με μελάνωμα δεν ανταποκρίνεται στην IL-2 παρά την πληθώρα ενδογενών Τ κυττάρων στα νεοπλάσματά τους.

Η αναγέννηση της ανοσο-ογκολογίας ξεκίνησε με τη χρήση των CIMAs. Προκλινικές δοκιμές έδειξαν ότι τα Τ κύτταρα που βρίσκονται στους περισσότερους όγκους είναι ανενεργά και επομένων δεν είναι ικανά να προκαλέσουν λύση των νεοπλασματικών κυττάρων. Τα νεοπλασματικά κύτταρα ήταν ικανά να χρησιμοποιήσουν ένα μηχανισμό άμυνας εκφράζοντας μόρια όπως το PD-L1 στην επιφάνειά τους για να απενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα. Ο μηχανισμός αυτός μπόρεσε να αναστείλει την ανάπτυξη της μεσολαβούμενης από τα Τ κύτταρα αυτοανοσίας. Η χρήση των CIMA παρενέβη στο μηχανισμό αυτό και επέτρεψε στα προηγουμένως ανενεργά Τ κύτταρα να λύσουν τα νειπλασματικά κύτταρα που εξέφραζαν συγγενικά αντιγόνα. Ωστόσο, μία ανεπιθύμητη ενέργεια των CIMA είναι η πρόκληση αυτοανόσων συνδρόμων, τα οποία εμφανίζονται στο 10-15% των ασθενών. Η χρήση των CIMA ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία έχει οδηγήσει σε σημαντική κλινική απόκριση στο 10-60% των ασθενών με μελάνωμα, αλλά μόλις στο 10-20% των ασθενών με συμπαγείς όγκους όπως αυτοί του προστάτου, του πνεύμονα, του μαστού και του παχέος εντέρου.

Οι παραπάνω εξελίξεις προσφέρουν νέα δεδομένα για την ευρεία χρήση των εμβολίων για τον καρκίνο. Η μεγάλη πλειοψηφία των συμπαγών όγκων εκτός του μελανώματος χαρακτηρίζονται ως ψυχροί και δεν ανταποκρίνονται στη θεαρπεία με CIMA. Μία πιθανή θεραπευτική στρατηγική είναι η παραγωγή de novo Τ κυττάρων που θα στοχεύουν νεοπλασματικά αντιγόνα και θα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με τα CIMA. Ορισμένες κλινικές δοκιμές φάσης 1 και 2 οι οποίες χρησιμοποίησαν εμβόλια για τον καρκίνο ως μονοθεραπεία είχαν πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Ωστόσο, μόλις 2 φάρμακα που εξετάστηκαν σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 πέτυχαν το στόχο τους: το sipuleucel-T (για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτου) και το talimogene laherparepvec (για το μεταστατικό μελάνωμα). Για να εκτιμήσουμε τα παραπάνω δεδομένα πρέπει να λάβουμε υπ’όψη μας ότι: 1) οι κλινικές δοκιμές φάσης 3 για τα εμβόλια του καρκίνου ως μονοθεραπεία σε ψυχρούς όγκους, όπως ο καρκίνος του προστάτου και του μαστού είχαν ξεκινήσει πριν την εποχή των CIMA και 2) καθώς περισσότερο από το 95% των παραγόντων που εισέρχονται στο στάδιο των κλινικών δοκιμών στην ογκολογία δεν εγκρίνονται, οι λιγότερες από 6 κλινικές δοκιμές φάσης 3 με εμβόλια ως μονοθεραπεία που δεν κατάφεραν να πετύχουν στο στόχο τους δεν οδηγούν στο συμπέρασμα ότι τα εμβόλια δεν είναι αποτελεσματικά.

Τελευταία, έρχονται όλο και περισσότερα δεδομένα στο φως τα οποία δείχνουν ότι ο συνδυασμός των εμβολίων του καρκίνου με τα CIMA είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός. Οι εξελίξεις στη βασική ανοσολογία και την ανοσοθεραπεία αποκαλύπτουν όλο και περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη συνθετότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Κατά συνέπεια, αναπτύσσονται νέοι παράγοντες και στρατηγικές που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών εμβολίων για τον καρκίνο. Επομένως η χρήση των εμβολίων μπορεί να θεωρηθεί απαραίτητο, αν και ανεπαρκές από μόνο του, συστατικό μίας αποτελεσματικής αντικαρκινικής αγωγής για τους ασθενείς με νεοπλάσματα με χαμηλά επίπεδα Τ κυττάρων.

Οι προκλινικές δοκιμές αποκαλύπτουν ότι το επιστέγασμα μίας αποτελεσματικής ανοσο-ογκολογικής στρατηγικής για τους ψυχρούς όγκους είναι η χρήση πολλαπλών ανοσο-ογκολογικών παραγόντων για τη στόχευση διαφορετικών συστατικών του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτοί περιλαμβάνουν: 1) την πρόκληση μίας ανοσιακής απόκρισης που θα στοχεύει τα αντιγόνα που σχετίζονται με τους όγκους ή τα νεοαντιγόνα που προκαλούνται από μεταλλάξεις, μέσω χορήγησης εμβολίου, 2) ενίσχυση της ανοσιακής αυτής απόκρισης με κυτοκίνες τύπου 1 όπως η IL-15 ή η IL-12 ανοσοκυτοκίνη, 3) μείωση των ανοσοκατασταλτικών οντοτήτων στο μικροπεριβάλλον του νεοπλάσματος με τη χρήση των CIMA και παραγόντων που στοχεύουν τις ανοσοκατασταλτικές κυτοκίνες όπως η TGF-β και η IL-8 και 4) χρήση παραγόντων για την τροποποίηση του φαινοτύπου των νεοπλασματικών κυττάρων έτσι ώστε να καταστήσουν τα ανθεκτικά νεοπλασματικά κύτταρα πιο ευάλωτα στη λύση που μεσολαβείται από τα Τ κύτταρα. Οι προκλινικές και πρώιμες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι χαμηλές δόσεις ακτινοβολίας έχουν επίσης αυτή την ικανότητα μαζί με ορισμένα χημειοθεραπευτικά και μερικούς μικρομοριακούς παράγοντες.

Τα ογκο-ειδικά νεοαντιγόνα είναι γενικά πιο ανοσογόνα σε σχέση με τα αντιγόνα που σχετίζονται με τα νεοπλάσματα. Ωστόσο, οι αλγόριθμοι για την επιλογή των πλέον ανοσογόνων μεταλλάξεων έχουν ατέλειες και η παραγωγή ενός εξατομικευμένου εμβολίου για τον κάθε ασθενή είναι χρονοβόρος διαδικασία. Εν αντιθέσει, μία γενική προσέγγιση μπορεί να δημιουργήσει δραστικά κύτταρα τα οποία αν κατευθυνθούν κατάλληλα μπορούν να καταστρέψουν τα νεοπλασματικά κύτταρα και να οδηγήσει σε διεύρυνση της ανοσιακής απόκρισης που θα περιλαμβάνει τα ογκο-ειδικά νεοαντιγόνα.

Υπάρχει ένα μεγάλο εύρος εμβολίων για τον καρκίνο: ανασυνδυασμένοι φορείς, πεπτίδια και πρωτεΐνες σε ανοσοενισχυτές και αυτόλογα δενδριτικά κύτταρα που έχουν ενωθεί με πεπτίδια ή μεταφερθεί από νουκλεϊκά οξέα που προέρχονται από όγκους. Οι προκλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι κάθε μία από τις παραπάνω μεθόδους έχει την ικανότητα να παρουσιάζει διαφορετικούς επιτόπους συγκεκριμένων αντιγόνων ή νεοαντιγόνων ειδικών για τα νεοπλάσματα στο ανοσοποιητικό σύστημα και να ενεργοποιεί διαφορετικά τμήματά του. Οι έρευνες αυτές δείχνουν επίσης ότι η χορήγηση εμβολίων με δύο διαφορετικές μεθόδους είναι πιο αποτελεσματική στην πρόκληση αντινεοπλασματικής ανοσίας.

Υποομάδες ανθρωπίνων νεοπλασματικών κυττάρων έχουν δείξει χαρακτηριστικά που ομοιάζουν τα βλαστοκύτταρα και μπορεί να είναι ανθεκτικά στις τυπικές θεραπείες. Η μετάβαση σε έναν «βλαστοκυτταρικό» φαινότυπο αποδίδεται μάλλον σε μία επιθηλιακή ή μεσεγχυματική μετάβαση, η οποία προκαλείται κυρίως από μεταγραφικούς παράγοντες. Εμβόλια που στοχεύουν τους παραπάνω παράγοντες βρίσκονται αυτή τη στιγμή στο στάδιο των κλινικών δοκιμών.

Παράγοντες που στοχεύουν την TGF-β και την IL-8 με σκοπό να ανατρέψουν την μεσεγχυματοποίηση, χρησιμοποιούνται επίσης με τα εμβόλια με σκοπό να καταστήσουν τα νεοπλασματικά κύτταρα πιο ευάλωτα σε λύση μεσολαβούμενη από τα Τ κύτταρα. Ορισμένα CIMA  έχουν επίσης σχεδιαστεί με την ικανότητα να μεσολαβούν την αντιγονοεξαρτώμενη κυτταρομεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα, προκαλώντας έτσι περαιτέρω ενίσχυση της επίκτητης ανοσίας. Ο τρόπος που θα αφομοιωθούν τα εμβόλια για τον καρκίνο στην ανοσοογκολογία σίγουρα χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Λόγω της σχετικά χαμηλής τοξικότητας που παρατηρείται με τη χρήση των περισσοτέρων ανοσοογκολογικών παραγόντων, σχεδιάζονται έρευνες όπου προστίθενται σταδιακά όλο και περισσότεροι παράγοντες μέχρι να μην ξεπεραστεί ένα ανεκτό επίπεδο τοξικότητας.

Η πληθώρα ανοσομεσολαβούμενων παραγόντων που είναι διαθέσιμοι σήμερα για κλινικές δοκιμές έχει σχεδιαστεί για να προκαλεί μία αντινεοπλασματική ανοσιακή απόκριση, η οποία κατευθύνει τα Τ κύτταρα εναντίον αντιγόνων στο μικροπεριβάλλον του νεοπλάσματος. Τα εμβόλια του καρκίνου αποτελούν πλέον αναπόσπαστο κομμάτι μίας επιτυχούς ανοσιακής απόκρισης για τους ψυχρούς όγκους που δεν αποκρίνονται στη θεραπεία με CIMA.

Βιβλιογραφία: JAMA

Ακολουθήστε μας στο Google News για την έγκυρη επιστημονική ενημέρωσή σας, έγκαιρα!

Μην χάσετε:
Σχετικά Αρθρα