Οι Βιολογικοί Παράγοντες στη Θεραπεία των Αυτοάνοσων Παθήσεων

Η πρόοδος στη μοριακή βιολογία, την ανοσολογία και την ανάπτυξη φαρμάκων από τα τέλη της δεκαετίας του 1990 έχει οδηγήσει σε μία σειρά νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα αλλά και πολλές ακόμα συστηματικές φλεγμονώδεις νόσους που σχετίζονται με αυτοανοσία. Οι κύριες βιολογικές προσεγγίσεις στην κλινική πράξη, οι οποίες περιλαμβάνουν τόσο φάρμακα που παράγονται με μοριακές βιολογικές τεχνικές και μικρομοριακούς αναστολείς κινάσης, περιλαμβάνουν παράγοντες που:

  • Παρεμβαίνουν στη λειτουργία των κυτοκινών καθώς και τη μετάδοση ή παραγωγή των σημάτων
  • Αναστέλλουν το «δεύτερο σήμα» που απαιτείται για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων
  • Εξαντλούν τα Β κύτταρα

Στο παρόν άρθρο εξετάζονται οι βιολογικοί παράγοντες, τα βιοανάλογα φάρμακα με παρόμοια δράση με τους βιολογικούς παράγοντες και οι μικρομοριακοί αναστολείς κινάσης που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ασθενών με ρευματικές παθήσεις.

Υποομάδες Τ κυττάρων και κυτοκίνες

Τα Τ βοηθητικά κύτταρα εκκρίνουν διάφορες κυτοκίνες, οι οποίες με τη σειρά τους επηρεάζουν την εμφάνιση και συνέχεια της συστηματικής φλεγμονής. Τα Τ βοηθητικά κύτταρα και οι κυτοκίνες τους μπορούν τα ταξινομηθούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες, τις Th1 και Th2, οι οποίες διαφέρουν ως προς τον τρόπο που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι κυτοκίνες που παράγονται από τους φαινότυπους Th1 και Th2 αναστέλλουν την κυτταρική λειτουργία ο καθένας του άλλου φαινοτύπου. Άλλοι κυτταρικοί τύποι που έχουν παρατηρηθεί είναι τα Th17 κύτταρα και τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα.

Οι ακόλουθες υποομάδες είναι σημαντικές ή έχουν ενδιαφέρον στη ρύθμιση της φυσιολογικής λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος ή στην παθολογία των αυτοανόσων παθήσεων:

Th1 Κύτταρα

Τα Th1 λεμφοκύτταρα συμμετέχουν σε ένα μεγάλο φάσμα φλεγμονωδών αποκρίσεων, μεταξύ των οποίων η φλεγμονή στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, στην ψωρίαση, στην ψωριασική αρθρίτιδα, στην οξεία απόρριψη μοσχεύματος, η νόσος του μοσχεύματος εναντίον του ξενιστή και άλλες. Ορισμένοι προφλεγμονώδεις μεσολαβητές που παράγονται από τα Th1 κύτταρα περιλαμβάνουν την ιντερφερόνη γάμμα (IFNg), τον παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF) και την ιντερλευκίνη 2 (IL-2). Η IFNgκαι η IL-2 μπορούν να αναστείλουν τον πολλαπλασιασμό των Th2 κυττάρων.

Th2 κύτταρα

Τα Th2 λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν την παραγωγή αντισωμάτων από τα Β κύτταρα και ενισχύουν την ηωσινοφιλική απόκριση. Η ενεργοποίηση των Th2 κυττάρων συμβάλλει στην εμφάνιση χρόνιας νόσου μοσχεύματος εναντίον ξενιστή, συστηματικού ερυθηματώδη λύκου και συστηματικής σκλήρυνσης. Μερικοί άλλοι μεσολαβητές που παράγονται από τα Th2 περιλαμβάνουν τις IL-4, -5, -10 και -13. Οι τελευταίοι μπορούν να αναστείλουν την παραγωγή κυτοκινών από τα Th1.

Th17 κύτταρα

Τα Th17 κύτταρα διαφοροποιούνται από τα παρθένα Τ κύτταρα ως απόκριση σε κάποιο αντιγόνο, στον TGFβήτα, την IL-6 και την IL-23. Τα Th17 κύτταρα εκκρίνουν μία κυτοκίνη, την IL-17, η οποία σε συνδυασμό με άλλες κυτοκίνες επηρεάζει τη φλεγμονή, το χόνδρο και το μεταβολισμό των οστών.

Τ ρυθμιστικά κύτταρα (Treg)

Τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα ρυθμίζουν τη λειτουργία των υπολοίπων Τ κυττάρων. Έχουν σημαντικό ρόλο σε αρκετές ρευματικές παθήσεις, όπως η γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, η κοκκιωμάτωση και η πολυαγγειίτιδα, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η σπονδυλοαρθρίτιδα, το σύνδρομο Sjogren και άλλες παθήσεις. Τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα επίσης διαφοροποιούνται υπό την επίδραση αντιγόνων και του TGFβήτα. Έχουν επίσης προστατευτική δράση μέσω της IL-10 και του TGFβήτα. Αν και δεν έχουν ελεγχθεί σε έρευνες ως κυτταρική θεραπεία, η ικανότητά τους να περιορίζουν τη φλεγμονή και την αυτοανοσία αποτελούν αντικείμενο ενδιαφέροντος.

Αντικυτοκινικές προσεγγίσεις

Ορισμένες ειδικές αντικυτοκινικές θεραπείες για τη θεραπεία των αυτοάνοσων νόσων έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη.

Ονοματολογία – Οι καταλήξεις στα ονόματα των θεραπευτικών παραγόντων αναφέρονται σε πληροφορίες σχετικά με τη δομή τους:

  • Η κατάληξη –cept αναφέρεται σε μία συνένωση του υποδοχέα στο Fcμέρος της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1)
  • Η κατάληξη –mab αναφέρεται σε μονοκλωνικό αντίσωμα
  • Η κατάληξη –ximab αναφέρεται σε χιμερικό μονοκλωνικό αντίσωμα
  • Η κατάληξη –zumab αναφέρεται σε ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα
  • Η κατάληξη –umab αναφέρεται σε πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα
Είδη θεραπευτικών μορίων

Για να μειωθεί ή να ανασταλεί η δράση των κυτοκινών in vivo έχουν χρησιμοποιηθεί 3 γενικές προσεγγίσεις:

  • Διαλυτοί ανταγωνιστές υποδοχέων: Αυτοί αποτελούν διετμημένες μορφές επιφανειακών κυτταρικών υποδοχέων που στερούνται του διαμεμβρανικού και ενδοκυτταροπλασματικού χώρου. Ωστόσο, τα μόρια αυτά διατηρούν ικανότητα πρόσδεσης που είναι συγκρίσιμη με τους υποδοχείς φυσιολογικού μήκους στην επιφάνεια της μεμβράνης. Το πρωτότυπο αυτής της κατηγορίας είναι το etanercept, μία πρωτεΐνη που αποτελείται από τον p75 TMFυποδοχέα ο οποίος έχει συνδεθεί με το Fcκομμάτι της ανθρώπινης IgG. Τα μόρια όπως το etanercept προσδένονται στην κυτοκίνη που στοχεύουν στον ορό, αναστέλλοντας έτσι την ικανότητά της να προσδένεται με τους κυτταρικούς υποδοχείς στην επιφάνειά της. Οι πρωτεΐνες αυτές πρέπει να παραμείνουν στην κυκλοφορία για μερικές μέρες προκειμένου να επιτευχθεί η θεραπευτική τους δράση. Η ημίσεια ζωή του etanercept είναι μεγαλύτερη από αυτή των φυσικών διαλυτών υποδοχέων, καθώς ο υποδοχέας προσδένεται ισχυρά στην IgG-Fc. Συνήθως, δεν παράγονται αδρανοποιητικά αντισώματα από αυτές τις δομές.
  • Μονοκλωνικά αντισώματα για τις κυτοκίνες ή τους υποδοχείς τους: Η δεύτερη προσέγγιση αναφορικά με τη μείωση της λειτουργίας των κυτοκινών αφορά τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων. Τα τελευταία έχουν υψηλότερη συγγένεια για μία συγκεκριμένη κυτοκίνη σε σχέση με ένα διαλυτό υποδοχέα που στοχεύει το ίδιο μόριο. Τα μονοκλωνικά αντισώματα που χορηγούνται στους ασθενείς με ρευματολογικές νόσους τυπικά αποτελούνται από το Fc κομμάτι της ανθρώπινης IgG1 και χιμαιρικά, ανθρωποποιημένα ή τελείως ανθρώπινα τμήματα Fab. Παραδείγματα μονοκλωνικών αντισωμάτων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ρευματικών νόσων είναι το infliximab, το adalimumab, το ustekinumab και το secukinumab. Το Certolizumab, ένα PEGylated τμήμα Fab που δεν περιέχει ένα κομμάτι Fc, έχει επίσης αναπτυχθεί, καθώς και άλλα θεραπευτικά αντισώματα που προέρχονται από τις IgG2 και IgG
  • Πρωτεΐνες ανταγωνιστές υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων: Οι ανασυνδυασμένοι ανταγωνιστές των υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων είναι βιολογικά ανενεργές πρωτεΐνες που ανταγωνίζονται με τις κυτοκίνες για την πρόσδεση στους μεμβρανικούς υποδοχείς των κυτοκινών. Παραδείγματα ανταγωνιστών υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων που χρησιμοποιούνται στις ρευματικές παθήσεις είναι το anakinra και το rilonacept, ανασυνδυασμένοι ανταγωνιστές του υποδοχέα της IL-1. Ένα άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα για τους υποδοχείς αυτούς είναι το brodalumab, ένα αντίσωμα για τον υποδοχέα της IL-17. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων πρέπει να προσδένονται σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 90% των υποδοχέων που βρίσκονται στην επιφάνεια του κυττάρου για να είναι αποτελεσματικοί. Προκειμένου να επιτευχθεί το παραπάνω, χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις των ανταγωνιστών.

Μία άλλη προσέγγιση που στοχεύει εμμέσως τις κυτοκίνες, είναι η χρήση από του στόματος φαρμάκων με μικρά μόρια, που παράγονται με τις παραδοσιακές τεχνικές παρασκευής. Τα παραπάνω είναι σχεδιασμένα να αναστέλλουν επιλεγμένες κυτταροπλασματικές πρωτεϊνικές τυροσινικές κινάσες, όπως η Janusκινάση (JAK), η οποία ρυθμίζει τη σηματοδότηση από τους μεμβρανικούς κυτοκινικούς υποδοχείς.

Βιολογικοί Αναστολείς Κυτοκινών

TNF Αναστολείς

5 αναστολείς του TNFείναι διαθέσιμοι για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και αρκετών άλλων ρευματικών και άλλων παθήσεων στις οποίες εμπλέκεται το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα φάρμακα αυτά έχουν εξεταστεί από αρκετές έρευνες και κλινικές μελέτες. Για παράδειγμα, μία συστηματική μελέτη της βιβλιογραφίας και μετα-ανάλυση των παραγόντων που αναστέλλουν τον TNF για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξε ότι οι παράγονες αυτοί, όταν χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία, ήταν εξίσου αποτελεσματικοί με τη μεθοτρεξάτη στην ανακούφιση από τα κλινικά σημεία. Όταν, δε, χορηγούνται σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη προσφέρουν μεγαλύτερη ανακούφιση σε σχέση με τη μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη. Επομένως, οι αναστολείς του TNF σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη είναι πιο αποτελεσματικοί σε σχέση με τη μονοθεραπεία με οποιοδήποτε από τα παραπάνω φάρμακα. Οι αναστολείς του TNF ήταν επίσης σχεδόν το ίδιο ασφαλείς με τη μεθοτρεξάτη.

Βιοανάλογες μορφές ορισμένων αναστολέων του TNF χρησιμοποιούνται ήδη σε αρκετές χώρες, ενώ άλλοι είναι ακόμα υπό ανάπτυξη.

Etanercept (Enbrel, Benepali, Erelzi)

Το etanercept είναι μία διαλυτή πρωτεΐνη σύντηξης p75 Fc που αποτελείται από δύο p75 TNF υποδοχείς που προσδένονται στο Fc τμήμα της IgG. Χορηγείται μία ή δύο φορές εβδομαδιαίως μέσο υποδόριας έγχυσης.

Το etanercept χρησιμοποιείται στη θεραπεία αρκετών μορφών φλεγμονώδους αρθρίτιδας και άλλων παθήσεων, όπως η νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωριασική αρθρίτιδα και η αγκυλωσική σπονδυλίτιδα. Ωστόσο, το etanercept δεν είναι αποτελεσματικό στην ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn.

Βιοανάλογα του etanercept χρησιμοποιούνται σήμερα στην Ευρώπη, τη Νότια Κορέα και αρκετές άλλες χώρες.

Infliximab (Remsima, Inflectra, Remicade)

Το φάρμακο αυτό είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τον TNF. Ο όρος «χιμαιρικό» αναφέρεται στα συστατικά του φαρμάκου τα οποία προέρχονται τόσο από τον άνθρωπο όσο και από ποντίκια. Συγκεκριμένα, τα VK και VH τμήματα του αντισώματος προέρχονται από ποντίκια, ενώ το τμήμα Fc προέρχεται από τον άνθρωπο. Το infliximab χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 6 εβδομάδες μόλις επιτευχθεί μία σταθερή κατάσταση.

Το infliximab είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της αγκυλωσικής σπονδυλίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της νόσου του Crohn και της ελκώδους κολίτιδας.

Οι βιοανάλογες μορφές του infliximab, όπως το infliximab-dyyb, έχουν εγκριθεί σε αρκετές χώρες.

Adalimumab (Humira)

Το φάρμακο αυτό είναι ένα ανασυνδυασμένο πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που χορηγείται υποδορίως και όχι με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 2 εβδομάδες. Το Adalimumab σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο σχηματισμού αντισωμάτων για το φάρμακο σε σχέση με το infliximab, πιθανώς λόγω της ανθρώπινης δομής του. Ωστόσο, μετά τη θεραπεία με το συγκεκριμένο φάρμακο τελικά θα σχηματιστούν αντισώματα τα οποία στοχεύουν τον ιδιότυπο και μπορεί να το αδρανοποιήσουν.

Το adalimumab έχει εγκριθεί για χρήση στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, την ψωρίαση με πλάκες, τη νόσο του Crohn, την παιδιατρική νόσο του Crohn, την ελκώδη κολίτιδα, την ψωριασική αρθρίτιδα, την αγκυλωσική σπονδυλίτιδα, τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και μη λοιμώδη, ενδιάμεση, οπίσθια πανραγοειδίτιδα.

Certolizumab (Cimzia)

Το certolizumabpegol είναι ένα ανθρώπινο αντι-TNF-α αντίσωμα τμήμα Fabπου συνδέεται χημικά με τις πολυαιθυλενογλυκόλες. Το φάρμακο αυτό αδρανοποιεί τον σχετιζόμενο με τη μεμβράνη και το διαλυτό TNF-α. Το certolizumabpegol χορηγείται κάθε δύο εβδομάδες με υποδόρια ένεση. Σε ορισμένους ασθενείς συνεχίζει να χορηγείται κάθε 4 εβδομάδες μετά το πέρας της θεραπείας προς διατήρηση της δράσης του.

Το certolizumabpegol έχει εγκριθεί για τη νόσο του Crohn και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, καθώς και για την ψωριασική αρθρίτιδα και την αγκυλωσική σπονδυλίτιδα, ενώ χρησιμοποιείται επίσης στη ραγοειδίτιδα και την ελκώδη κολίτιδα.

Το European Medicines Agency (EMA), με βάση τα αποτελέσματα δύο ερευνών,έχει εγκρίνει το φάρμακο για χρήση στις γυναίκες με χρόνιες ρευματικές νόσους τόσο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όσο και του θηλασμού.

Golimumab (Simponi)

Το φάρμακο αυτό είναι ένα ανθρώπινο IgG1 κάππα μονοκλωνικό αντίσωμαειδικό για τον ανθρώπινο TNF-α που αδρανοποιεί τη δράση του τελευταίου. Προσδένεται τόσο στις διαλυτές όσο και δτις διαμεμβρανικές βιοενεργές μορφές του ανθρώπινου TNF-α. Χορηγείται μία φορά το μήνα με υποδόρια έγχυση.

Το Golimumab είναι διαθέσιμο για τους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλωσική σπονδυλίτιδα και ελκώδη κολίτιδα σε αρκετές χώρες.

Αναστολή της IL-1

Οι αναστολείς της IL-1 όπως το anakinra είναι διαθέσιμοι για τους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή άλλες μορφές φλεγμονώδους αρθρίτιδας. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα των παραπάνω φαρμάκων είναι περιορισμένη στις παραπάνω νόσους σε σύγκριση με άλλους βιολογικούς παράγοντες, όπως οι αναστολείς του TNF, με αποτέλεσμα να χρησιμοποιούνται σπάνια για τις παθήσεις αυτές.

Το anakinra και δύο ακόμα αναστολείς της IL-1, το canakinumab και το rilonacept, λόγω της δράσης τους στο φλεγμονόσωμα, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση των αυτοφλεγμονωδών νόσων, όπως το σύνδρομο CAPS, το σύνδρομο TRAPS και ο οικογενής μεσογειακός πυρετός.

Οι αναστολείς της IL-1 χρησιμοποιούνται επίσης στη θεραπεία επιλεγμένων ασθενών με οξεία ουρική αρθρίτιδα καθώς και ψευδοουρική αρθρίτιδα.

Αν και οι αναστολείς της IL-1 έχουν εξεταστεί σε έρευνες για την οστεοαρθρίτιδα, δεν φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση αυτής της νόσου. Για την οστεοαρθρίτιδα υπάρχει μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον και έχουν ήδη δοκιμαστεί μεσεγχυματικές κυτταρικές θεραπείες, ωστόσο τα δεδομένα είναι ακόμα πολύ πρώιμα.

Anakinra (Kineret)

Το anakinra είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της IL-1, ο οποίος, σε αντίθεση με τη φυσική πρωτεΐνη, δεν είναι γλυκοζυλιωμένος και έχει μία επιπλέον Ν-τελική μεθειονίνη. Το anakinra είναι διαθέσιμο για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ωστόσο είναι λιγότερο σε σχέση με τους αναστολείς TNF. Σε αντίθεση με τα συμβατικά DMARDs (όπως η μεθοτρεξάτη), το anakinra ΔΕΝ συνίσταται για συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς TNF ή άλλους βιολογικούς παράγοντες, λόγω της αυξημένης συχνότητας ανεπιθυμήτων ενεργειών, μεταξύ των οποίων ο αυξημένος κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων.

Το anakinra είναι πιο αποτελεσματικό στη θεραπεία των αυτοφλεγμονωδών νόσων, όπως το σύνδρομο TRAPS. Χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία της συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας, της νόσου του Still και σε ορισμένους ασθενείς με υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα. Στην Ευρώπη, το anakinra έχει εκγριθεί για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη, στους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη μονοθεραπεία με την τελευταία. Χρησιμοποιείται επίσης στην αντιμετώπιση του συνδρόμου CAPS.

Canakinumab (Ilaris)

Το Canakinumab, ένα αντι-IL-1β μονοκλωνικό αντίσωμα με μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από το anakinra, χρησιμοποιείται επίσης στις αυτοφλεγμονώδεις νόσους και σε άλλες παθήσεις όπου οι αναστολείς της IL-1 είναι αποτελεσματικοί.

Στην Ευρώπη, έχει εγκριθεί για 4 είδη συνδρόμων περιοδικού πυρετού: το σύνδρομο CAPS, το σύνδρομο TRAPS, το σύνδρομο HIDS, τον οικογενή μεσογειακό πυρετό, τη νόσο του Still, τη συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και την ουρική αρθρίτιδα.

Rilonacept

Το riloncapet είναι ένα ανθρώπινο IgG1 Fcαντίσωμα. Όπως και οι άλλοι αναστολείς της IL-1, είναι διαθέσιμο για τους ασθενείς με σύνδρομο CAPS και σχετικές παθήσεις όπως το σύνδρομο Muckle-Wells, μία άλλη σπάνια αυτοφλεγμονώδη νόσο. Αν και το φάρμακο δεν έχει εγκριθεί για την ουρική αρθρίτιδα, σε ορισμένες περιπτώσεις χρησιμοποιείται και για αυτή τη νόσο.

Αναστολή της IL-6

Η IL-6 έχει τόσο προφλεγμονώδεις όσο και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και στο παρελθόν έχει στοχευθεί επιτυχώς για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας αλλά και άλλων ρευματικών νόσων. Η κυτοκίνη ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα, τα Β κύτταρα, τα μακροφάγα και τους οστεοκλάστες και αποτελεί σημαντικό μεσολαβητή της ηπατικής απόκρισης οξείας φάσης. Σε συνεργασία με τον TNF-α, την IL-1 και την IL-6 ενισχύει την πραγωγή του VEGF και των μεταλλοπρωτεϊνασών.

Η IL-6 προσδένεται τόσο στους διαλυτούς όσο και στους μεμβρανικούς υποδοχείς και οδηγεί στη μεταγωγή των διακυτταρικών σημάτων μέσω της αλληλεπίδρασης του συμπλέγματος αυτού με το gp130, της ρύθμισης ενεργοποίησης των γονιδίων και ενός ευρέος φάσματος βιολογικών δραστηριοτήτων.

Tocilizumab (Roactemra)

Το tocilizumab αποτελεί ένα ανθρωποποιημένο αντίσωμα των υποδοχεών της IL-6 της υποκατηγορίας IgG1. Το φάρμακο παράγεται με συνένωση των συμπληρωματικών τμημάτων του μονοκλωνικού αντισώματος για τον ανθρώπινο υποδοχέα της IL-1 από ποντίκια με την ανθρώπινη IgG1. Το tocilizumab προσδένεται τόσο στις μεμβρανικές όσο και στις διαλυτές μορφές του υποδοχέα της IL-6, αναστέλλοντας τη δράση του συμπλέγματος κυτοκίνης/υποδοχέα και παρεμβαίνοντας στις δράσεις της κυτοκίνης.

Το tocilizumab είναι διαθέσιμο σε αρκετές χώρες για την αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας και της νόσου Castleman. Χρησιμοποιείται επίσης για την αντιμετώπιση της γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας.

Sarilumab (Kezvara)

Ένα άλλο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, το sarilumab, αποτελεί ένα πλήρως ανθρώπινο ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα της υποκατηγορίας IgG1 που προσδένεται στον υποδοχέα της IL-6 και δρα ως ανταγωνιστής. Δρα τόσο στους μεμβρανικούς όσο και στους διαλυτούς υποδοχείς της IL-6 και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Χορηγείται υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες.

Αναστολή της IL-17

Η IL-17, η οποία παράγεται από τα Th17 κύτταρα, ενισχύει την παραγωγή πολλαπλών κυτοκινών. Ενισχύει επίσης τα κερατινοκύτταρα, τα μακροφάγα, τους ινοβλάστες και τα ουδετερόφιλα. Αντισώματα που στοχεύουν τις οδούς της IL-17 έχουν αναπτυχθεί στο παρελθόν και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία διαφόρων παθήσεων στις οποίες εμπλέκονται οι παραπάνω οδοί, μεταξύ των οποίων η ψωρίαση και η ψωριασική αρθρίτιδα, η σπονδυλοαρθρίτιδα και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις.

Secukinumab (Cosentyx)

Το Secukinumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο IgG1 κάππα μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον της IL-17. Χρησιμοποιείται στην ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα και την αγκυλωσική σπονδυλίτιδα. Διερευνάται αυτή τη στιγμή η χρήση του και στη ραγοειδίτιδα. Χορηγείται με μηνιαία υποδόρια έγχυση. Έχει μέτρια αποτελεσματικότητα στην θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Ixekizumab (Taltz)

Το Ixekizumab είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα για την IL-17A. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ψωρίασης και της ψωριασικής αρθρίτιδας.

Αποκλεισμός IL-12/23

Ustekinumab (Stelara)

Το ustekinumab είναι ένα ανθρώπινο IgG1 κάππα μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στην υπομονάδα p40 η οποία είναι παρούσα τόσο στην IL-12 όσο και στην IL-23. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ψωρίασης και της ψωριασικής αρθρίτιδας. Χορηγείται υποδορίως κάθε 12 εβδομάδες μετά από μερικές αρχικές δόσεις εκκίνησης.

Το ustekinumab παρεμβαίνει στην πρόσδεση των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-12 και IL-23 στους υποδοχείς τους στην επιφάνεια των κυττάρων. Οι βιολογικές δράσεις των IL-12 και IL-23 περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των φυσικών κυτταροκτόνων, καθώς και την ενεργοποίηση και διφοροποίηση των CD4+ Τ κυττάρων. Το ustekinumab παρεμβαίνει επίσης στην έκφραση της MCP-1, του TNF-α, της IP-10 και της IL-8.

Το ustekinumab έχει εγκριθεί επίσης από το EMAγια τη θεραπεία των ενηλίκων με μέτρια ή σοβαρή νόσο Crohn που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με TNF-α ανταγωνιστές ή έχουν αντενδείξεις για αυτή.

Guselkumab (Tremfya)

Το guselkumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει την p19 υποομάδα της IL-23 και επομένως είναι ειδικό για αυτή. Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση της ψωρίασης και της ψωριασικής αρθρίτιδας.

Αποκλεισμός Συνδιέγερσης

Ένας βιολογικός παράγοντας, το abatacept, στοχεύει μία σημαντική οδό στη συνδιέγερση των Τ κυττάρων. Χρησιμοποιείται για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και εξετάζεται για τη χρήση σε άλλες ρευματικές παθήσεις. Τα CD28 και CTLA-4 είναι σημαντικά στη ρύθμιση της ενεργοποίησης και λειτουργίας των Τ κυττάρων. Ελέγχουν την αλληλεπίδραση μεταξύ των Τ κυττάρων, στα οποία εκφράζονται. Στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα αλληλεπιδρούν με τους συνδέτες CD80 και CD86. Η πρόσδεση με τον CD28 μειώνει τη δραστηριότητα των Τ ρυθμιστικών κυττάρων και αυξάνει τη δραστηριότητα των υπολοίπων Τ κυττάρων, ενώ η CTLA-4 μπορεί, αντιθέτως να μην προκαλέσει καταστολή της δραστηριότητας των Τ ρυθμιστικών κυττάρων. Η στόχευση των παραπάνω οδών, επομένως, μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.

Abatacept (Orencia)

Το abatacept είναι μία διαλυτή πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από CTLA-4 και το Fc τμήμα της IgG1. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας και της ψωριασικής αρθρίτιδας. Το abatacept μπορεί να χορηγηθεί είτε εβδομαδιαίως με υποδόρια έγχυση είτε μηνιαίως με ενδοφλέβια έγχυση μετά από μερικές αρχικές δόσεις.

Το abatacept αποτρέπει την πρόσδεση του CD28 στον υποδοχέα CD80/CD86 λόγω της μεγαλύτερης συγγένειάς του για τον συγκεκριμένο υποδοχέα. Αυτό αποτρέπει την καταστολή της δρστηριότητας των Τ ρυθμιστικών κυττάρων και περιορίζει τη δραστηριότητα των υπολοίπων Τ κυττάρων.

Εξάντληση και Αναστολή των Β Κυττάρων

Οι βιολογικοί παράγοντες που εξαντλούν τα Β κύτταρα ή αναστέλλουν παράγοντες που τα ενεργοποιούν, χρησιμοποιούνται στη θεραπεία αρκετών ρευματικών αλλά και άλλων παθήσεων. Εκτός από τον κεντρικό τους ρόλο στην παραγωγή αντισωμάτων, τα Β κύτταρα παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ κύτταρα, ενεργοποιούν τα Τ κύτταρα και ενισχύουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, μεταξύ των οποίων οι IL-1, 4, 6, 8, 10 και 12, ο TNF-α, ο VEGF, η MCP και ο MIF.

Rituximab (Truxima, Mabthera, Rixathon)

Το Rituximab, ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα της IgG1, χρησιμοποιείται στη θεραπεία των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών και ορισμένων ρευματικών νόσων. Καταστρέφει τα CD20-θετικά Β κύτταρα, προκαλεί κυτταροτοξικότητα που μεσολαβείται από το συμπλήρωμα και αυξάνει την απόπτωση αλλά έχει λίγες και μη ειδικές επιδράσεις στον τίτλο των αυτοαντισωμάτων. Πιθανώς ένας συνδυασμός των παραπάνω ενεργειών ευθύνεται για τη δράση τους στις αυτοάνοσες νόσους. Χορηγείται σε 2 ή 4 ενδοφλέβιες εγχύσεις κάθε 4-6 μήνες ανάλογα με τις ανάγκες του κάθε ασθενούς.

Εκτός από τη θεραπεία του μη Hodgkin λεμφώματος και της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, το rituximab χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και την κοκκιωμάτωσης με πολυαγγειίτιδα και της μικροσκοπικής πολυαγγειίτιδας. Έχει χρησιμοποιηθεί επίσης στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, τη συστηματική σκλήρυνση και άλλες μορφές αγγειίτιδας.

Belimumab (Benlysta)

Το belimumab είναι ένα BLyS μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται στη διαλυτή BLyS, γεγονός που δεν της επιτρέπει να προσδεθεί και να ενεργοποιήσει τα Β κύτταρα. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία του ΣΕΛ και μελετάται αυτή τη στιγμή για άλλες παθήσεις, όπως το σύνδρομο Sjogren. Το belimumab χορηγείται ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες μετά από μερικές αρχικές δόσεις. Μπορεί να χορηγηθεί επίσης υποδορίως.

Βιοανάλογα για τους βιολογικούς παράγοντες

Αντίγραφα των βιολογικών παραγόντων, όπως των αναστολέων του TNF και άλλων θεραπευτικών μορίων, αναπτύσσονται σήμερα για τη θεραπεία αρκετών ρευματικών νόσων. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ορίζει το βιοανάλογο ως «ένα βιοθεραπευτικό προϊόν που είναι παρόμοιο ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα με ένα ήδη εγκεκριμένο βιοθεραπευτικό προϊόν».

Μία συστηματική ανάλυση του 2016 εξέτασε τα αποτελέσματα από 19 έρευνες παρατήρησης και κλινικές δοκιμές που συνέκριναν τα βιοανάλογα αναστολέων του TNF-α με τα βιολογικά προϊόντα αναφοράς, όπως το infliximab, το etanercept και το adalimumab. Η έρευνα μπόρεσε να επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των παραπάνω βιοαναλόγων. Εξετάστηκαν συνολικά 8 τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 1, 7 από τις οποίες περιελάμβαναν υγιείς εθελοντές και μία με ασθενείς με αγκυλωσική σπονδυλίτιδα, 5 τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 με ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και 6 έρευνες παρατήρησης με ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Δύο από τις παραπάνω έρευνες παρατήρησαν διασταυρούμενη ανοσολογική αλληλεπίδραση μεταξύ των προϊόντων. Σε τέσσερις έρευνες η αγωγή των ασθενών άλλαξε από το προϊόν αναφοράς στο βιοανάλογο, χωρίς ωστόσο να παρατηρηθεί διαφορά στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

Παραδείγματα βιοαναλόγων περιλαμβάνουν:

Infliximabdyyb

Το Infliximab-dyyb αποτελεί ένα παράδειγμα βιοαναλόγου. Το IgG1 χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα, CT-P13, το οποίο σήμερα λέγεται infliximab-dyyb, αναπτύχθηκε ως ένα αντι-TNF-α μονοκλωνικό αντίσωμα βιοανάλογο του infliximab το οποίο κυκλοφόρησε για πρώτη φορά το 1999 και χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Το infliximab-dyyb έχει την ίδια αλληλουχία αμινοξέων με το infliximab και παράγεται από τον ίδιο τύπο κυττάρων. Έχει παρόμοια φαρμακοδυναμική in vitro και in vivo, παρόμοια συγγένεια με υποδοχείς και παρόμοια βιολογικά και φαρμακευτικά χαρακτηριστικά.

Το infliximab-dyyb έχει δείξει παρόμοια αποτελεσματικότητα με το infliximab σε ένα μικρό αριθμό τυχαιοποιημένων μελετών σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και αγκυλωσική σπονδυλίτιδα, χωρίς διαφορές στην ασφάλεια.

Η διαθεσιμότητα του βιοαναλόγου αυτού αυξάνεται συνεχώς και σήμερα κυκλοφορεί σε 70 χώρες. Έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της αγκυλωσικής σπονδυλίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της ψωρίασης, της νόσου του Crohn και της ελκώδους κολίτιδας.

Άλλοι παράγοντες

Άλλα βιοανάλογα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ρευματικών νόσων έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται σε διαδικασία έγκρισης. Αυτά είναι βιοανάλογα για το infliximab, το etanercept, το adalimumab και το rituximab. Ορισμένα από αυτά έχουν εγκριθεί σε αρκετές χώρες και η διαθεσιμότητά τους αυξάνεται συνεχώς.

Αναστολή της Κινάσης

Ορισμένες οδοί που ρυθμίζουν τη μεταγωγή σημάτων των υποδοχέων έχουν στοχευτεί με τη χρήση μικρών μορίων αναστολέων κινάσης. Τα μόρια αυτά έχουν μεγάλη ειδικότητα και αποτελούν σχετικά απλές χημικές ουσίες, σε αντίθεση με τους θεραπευτικούς παράγονες που παρασκευάζονται από μεθόδους ανασυνδυασμού του DNA, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα. Οι αναστολείς κινάσης δεν είναι πρωτεΐνες και επομένως δεν είναι βιολογικοί. Ένα πλεονέκτημα των παραπάνω παραγόντων είναι ότι μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος. Οι JAK είναι κυτταροπλασματικές πρωτεϊνικές τυροσινικές κινάσες που είναι σημαντικές για την μεταγωγή των σημάτων στον πυρήνα από την κοινή γάμμα αλυσίδα των μεμβρανικών υποδοχέων της IL-2, 4, 7, 9, 15 και 21. Δύο από τους παράγοντες αυτούς είναι ήδη διαθέσιμοι.

Η σχετική ασφάλεια των JAK αναστολέων είναι ανάλογη με αυτή των βιολογικών DMARDs. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων και διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας. Έχουν σχετιστεί επίσης με ουδετεροπενία, υπερλιπιδαιμία και αύξηση της κρεατινίνης ορού.

Tofacitinib (Xeljanz)

Το Tofacitinib είναι ένα μικρό φάρμακο που χορηγείται από το στόμα και αναστέλλει τα JAK-1 και JAK-3, αν και μπορεί να δράσει σε όλα τα JAK. Σε μία σειρά ερευνών φάνηκε ότι μπορεί να περιορίσει τα σημεία και τα συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Το tofacitinib ήταν επίσης αποτελεσματικό στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που δεν ανταπορίθηκαν στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη, άλλα παραδοσιακά DMARDs ή αναστολείς του TNF. Τα οφέλη από το συγκεκριμένο φάρμακο ήταν συγκρίσιμα με το adalimumab, έναν αναστολέα του TNF με τον οποίο συγκρίθηκε.

Baricitinib (Olumiant)

Το baricitinib είναι ένα φάρμακο που χορηγείται από του στόματος και αναστέλλει τα JAK-1 και JAK-2.  Έρευνες έχουν δείξει ότι μειώνει τα συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ασθενείς με ανεπαρκή απόκριση στη μεθοτρεξάτη, σε άλλα παραδοσιακά DMARDs και σε αναστολείς του TNF.

Φωτογραφία: NIAID

Ακολουθήστε μας στο Google News για την έγκυρη επιστημονική ενημέρωσή σας, έγκαιρα!

Μην χάσετε:
Σχετικά Αρθρα