Το έντερο έχει ενα μεγάλο αριθμό ανοσιακών κυττάρων, τα οποία βοηθούν στην επιδιόρθωση των ιστών και την αντιμετώπιση των μικροβιακών λοιμώξεων. Το εντερικό επιθήλιο είναι η επιφάνεια μέσω της οποίας ο οργανισμός έρχεται σε επαφή με τα τρόφιμα και τα μικρόβια που περιέχουν. Το επιθήλιο του εντέρου περιέχει επίσης ένα είδος ανοσιακών κυττάρων που λέγονται εντερικά ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα (IEL). Ένας επιστήμονας, ο Χι και οι συνεργάτες του, έδειξαν προσφάτως ότι, εκτός από τη δράση τους στο ανοσοποιητικό, τα IEL ελέγχουν επίσης το μεταβολισμό μέσω ρύθμισης των επιπέδων μίας ορμόνης που απελευθερώνεται μετά την κατανάλωση τροφής.
Τα IEL είναι ένας από τους μεγαλύτερους πληθυσμούς Τ λεμφοκυττάρων στον οργανισμό και αποτελούν την πρώτη γραμμή ειδικής ανοσιακής άμυνας ενάντια σε μικρόβια του εντέρου. Η απορρύθμιση των IEL προκαλεί απώλεια της ακεραιότητας του εντερικού επιθηλίου, αυξημένη ευαισθησία στις λοιμώξεις και τις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου. Ο Χι και οι συνεργάτες του υποστήριξαν ότι τα IEL μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο στο μεταβολισμό, καθώς τα κύτταρα αυτά είναι πολυπληθή στο τμήμα του εντέρου που γίνεται η απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών, εκφράζουν γονίδια που σχετίζονται με το μεταβολισμό, κινούνται συνεχώς στο εντερικό επιθήλιο ακόμα και απουσία λοίμωξης και βρίσκονται κοντά στα επιθηλιακά κύτταρα.
Ο ρόλος των ανοσιακών κυττάρων στον έλεγχο του μεταβολισμού και την πορεία των μεταβολικών νόσων έχει μελετηθεί και σε άλλους ιστούς. Σημαντικότερα, τα μακροφάγα και τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα επηρεάζουν το μεταβολισμό στο λιπώδη ιστό και στα αγγεία. Η λειτουργία των ιστών αυτών είναι απορυθμισμένη στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, δηλαδή μία ομάδα μεταβολικών διαταραχών που σχετίζονται με την παχυσαρκία.
Ο Χι και οι συνεργάτες του τροποποίησαν γενετικά ποντίκια που στερούνται την πρωτεΐνη ιντεγκρίνη β7. Η πρωτεΐνη αυτή προσελκύει τα Τ λεμφοκύτταρα στο εντερικό επιθήλιο όπου γίνονται IEL. Κατά συνέπεια, τα ποντίκια αυτά είχαν μειωμένο πολλαπλασιασμό των IEL κυττάρων. Ήταν επίσης μεταβολικά υπερενεργά σε σύγκριση με τα φυσιολογικά ποντίκια. Ο καφέ λιπώδης ιστός τους ξόδευε περισσότερη ενέργεια για να «κάψει» λίπος και το πάγκρεάς τους απελευθέρωνε περισσότερη ινσουλίνη μετά την κατανάλωση ζάχαρης, μειώνοντας τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα. Οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι τα ποντίκια με ανεπάρκεια ιντεγκρίνης β7 που έκαναν διατροφή πλούσια σε λίπη και σάκχαρα ήταν περισσότερο προστατευμένα από χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου όπως η παχυσαρκία, η υπέρταση, ο διαβήτης και η αθηροσκλήρωση.
Αν και η απουσία της ιντεγκρίνης β7 επηρεάζει πιθανώς πολλά είδη κυττάρων, όταν ο Χι και οι συνεργάτες του απενεργοποίησαν το γονίδιο που κωδικοποιεί την ιντεγκρίνη β7 σε ειδικούς πληθυσμούς ανοσιακών κυττάρων σε άγρια ποντίκια, παρατήρησαν ότι η εξάντληση των IEL είχε μεγάλη επίδραση στις αντιδιαβητικές και αντιλιπιδικές επιδράσεις που είχαν παρατηρήσει στο παρελθόν. Οι επιδράσεις αυτές ομοιάζουν αυτές που παρατηρούνται από τα αυξημένα επίπεδα του γλυκαγόνου πεπτιδίου 1 (GLP-1). Η ορμόνη αυτή απελευθερώνεται από εξειδικευμένα κύτταρα στο εντερικό επιθήλιο τα οποία λέγονται L κύτταρα, ως απόκριση στην παρουσία σακχάρων και χολικών οξέων στο έντερο, ή ως απόκριση στο νευρωνικό ερεθισμό. Η GLP-1 ελέγχει τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα άμεσα, προκαλώντας απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα στο πάγκρεας και έμμεσα μέσω ενίσχυσης του πολλαπλασιασμού των κυττάρων αυτών, επιβραδύνοντας το ρυθμό της πέψης μειώνοντας την κινητικότητα του εντέρου και αδειάζοντας το στόμαχο και ενεργοποιώντας τις οδούς σηματοδότησης που σχετίζονται με την πλήρωση του στομάχου.
Καθώς τα IEL και τα L κύτταρα βρίσκονται κοντά το ένα στο άλλο και τα IEL έχουν αρκετά αντίγραφα του GLP-1 υποδοχέα, οι επιστήμονες προσπάθησαν να υπολογίσουν τα επίπεδα των κυκλοφορούντων επιπέδων της GLP-1 και τον αριθμό των L κυττάρων σε ποντίκια με ανεπάρκεια ιντεγκρίνης β7. Παρατήρησαν ότι τα επίπεδα της ορμόνης και ο αριθμός των κυττάρων ήταν αυξημένα σε σχέση με τα άγρια ποντίκια, γεγονός που δείχνει ότι οι μεταβολικές διαφορές ανάμεσα στις δύο αυτές κατηγορίες ποντικών έχουν ορμονική βάση. Οι επιστήμονες θεωρούν ότι τα IEL ρυθμίζουν τα επίπεδα της GLP-1 με δυό τρόπους. Πρώτον, ρυθμίζουν την παραγωγή νέων L κυττάρων και, δεύτερον, καταλαμβάνουν την GLP-1 που έχει απελευθερωθεί με τους GLP-1 υποδοχείς τους, δρώντας έτσι ως «αδρανοποιητές» της GLP-1. Όταν η τροφή είναι περιορισμένη, η GLP-1 πρέπει να κατασταλεί, ωστόσο στο πλαίσιο της παχυσαρκίας, τα αυξημένα επίπεδα της GLP-1 προσφέρουν οφέλη. Στην πραγματικότητα, η οδός της GLP-1 χρησιμοποιείται ήδη θεραπευτικά. Τα ανάλογα της GLP-1 με μεγάλο χρόνο ζωής και οι αναστολείς διάσπασης της GLP-1 αποτελούν μέρος της θεραπείας του μεταβολικού συνδρόμου σήμερα.
Η έρευνα θέτει αρκετά ερωτήματα που απαιτούν πολύπλευρη προσέγγιση για να απαντηθούν. Αρχικά, αν και τα IEL μπορεί να ρυθμίζουν τα επίπεδα της κυκλοφορούσας GLP-1 μέσω της έκφρασης των GLP-1 υποδοχέων, πιθανώς εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί, καθώς η απενεργοποίηση του GLP-1 υποδοχέα στα ανοσιακά κύτταρα δεν έχει επίδραση στα επίπεδα της GLP-1. Επίσης η μεταφορά της GLP-1 από τα L κύτταρα στο αίμα και τη λέμφο είναι ταχεία. Για παράδειγμα, η GLP-1 μπορεί να δρα ως μοριακός μαγνήτης που προσελκύει τα IEL ή μπορεί να ενεργοποιεί την παραγωγή άλλων παραγόντων από τα IEL που ρυθμίζουν το μεταβολισμό του ξενιστή.
Δεύτερον, οι μηχανισμοί μέσω των οποίων τα IEL ρυθμίζουν τον αριθμό των L κυττάρων και την έκκριση της GLP-1 από αυτά, είναι ακόμα ασαφείς. Τα IEL Μπορεί να επηρεάζουν τη διαφοροποίηση των εντερικών βλαστοκυττάρων σε L κύτταρα, να ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των L κυττάρων, να δρουν στα επιθηλιακά κύτταρα του καλύπτουν το έντερο ή να επηρεάζουν την γονιδιακή έκφραση με μηχανισμούς που δεν έχουν ακόμα ταυτοποιηθεί.
Τρίτον, χάρη στη θέση και τον αριθμό τους, τα IEL αποκρίνονται πιθανώς σε διάφορες μεταβολικές καταστάσεις και ρυθμίζουν πολλές μεταβολικές ή ορμονικές δραστηριότητες στο εντερικό επιθήλιο. Μελλοντικές έρευνες μπορεί να αποκαλύψουν διατροφικά στοιχεία που κάνουν τα IEL να ρυθμίζουν την GLP-1. Η ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης στο εντερικό επιθήλιο μπορεί επίσης να αποκαλύψει επιπλέον οδούς που ρυθμίζονται από τα IEL.
Τέλος, μία πιο προσεκτική ανάλυση στους διάφορους τύπους των IEL μπορεί να βοηθήσει να διαπιστώσουμε αν διάφορες υποομάδες των κυττάρων αυτών έχουν ειδικούς μεταβολικούς ή αντιμικροβιακούς ρόλους καθώς και τι ισορροπία υπάρχει μεταξύ τους. Τα IEL έχουν διάφορα είδη και συγκεκριμένα τα φυσικά IEL, τα οποία ωριμάζουν στον θύμο αδένα πριν μεταφερθούν στο έντερο και τα περιφερικά IEL, τα οποία δεν υπάρχουν από τη γέννηση και συσσωρεύονται στο έντερο κατά τη διάρκεια της ζωής. Τα φυσικά και τα περιφερικά IEL έχουν ένα κοινό πρόγραμμα έκφρασης γονιδίων, ωστόσο διαφέρουν ως προς τη θέση, τα ειδικά μόρια τα οποία αναγνωρίζουν και τις ανοσολογικές τους δράσεις. Μία θεωρία είναι ότι οι υποομάδες των IEL που βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στο λεπτό έντερο παίζουν μεγάλο ρόλο στην απόκριση σε μεταβολικά ερεθίσματα. Αν και η εξάντληση ειδικών υποτύπων των IEL χωρίς να επηρεαστούν άλλοι πληθυσμοί Τ κυττάρων αποτελεί πρόκληση, σίγουρα πρέπει να γίνουν έρευνες που θα εξετάσουν αν αυτό είναι δυνατό. Οι παρατηρήσεις του Χι και των συνεργατών τους για τις επιδράσεις της ανεπάρκειας ιντεγκρίνης β7 είναι μία καλή αρχή.
Παρά τα παραπάνω ερωτήματα, το εύρημα του Χι και των συνεργατών του, δηλαδή ότι τα IEL παίζουν ρόλο στον έλεγχο της ενεργειακής ισορροπίας του οργανισμού, είναι μία σημαντική παρατήρηση για ένα είδος κυττάρου που συνήθως αγνοείται από τις τυπικές μεταβολικές έρευνες. Περαιτέρω έρευνες θα μας δείξουν αν το εύρημα αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αντιμετωπιστούν οι μεταβολικές διαταραχές χωρίς να διαταράσσεται η ακεραιότητα του εντερικού τοιχώματος.
Βιβλιογραφία: Nature
Φωτογραφία: NIAID