Αρκετές νέες, ισχυρές ανοσοθεραπείες για τον καρκίνο προσπαθούν να προκαλέσουν μία ανοσιακή απόκριση η οποία στοχεύει τα νεοπλάσματα. Ωστόσο, ένα κοινό πρόβλημα με τις ανοσοθεραπείες αυτές είναι η εμφάνιση μίας σοβαρής φλεγμονώδους απόκρισης που λέγεται καταιγίδα κυτοκινών, κατά την οποία αυξάνονται υπερβολικά τα επίπεδα των τελευταίων πρωτεϊνών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πυρετού, υπότασης, καρδιακών προβλημάτων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ανεπάρκεια οργάνων ή ακόμα και θάνατο. Υπάρχει επομένως μεγάλο ενδιαφέρον να κατανοήσουμε καλύτερα τους μηχανισμούς πρόκλησης της καταιγίδας κυτοκινών. Θα καταφέρουμε, έτσι, να προλάβουμε τις τελευταίες χωρίς να επηρεάσουμε την αποτελεσματικότητα των αντικαρκινικών θεραπειών. Γράφοντας στο Nature, ο Staedtke και οι συνεργάτες του αποκάλυψαν ότι η πρωτεΐνη ANP μπορεί να αποκλείσει την εμφάνιση καταιγίδας κυτοκινών. Ανακάλυψαν επίσης ένα αυτο-ενισχυόμενο κύκλο παραγωγής στα ανοσιακά κύτταρα που δημιουργεί μία τάξη μορίων που λέγονται κατεχολαμίνες, στις οποίες περιλαμβάνεται η ορμόνη αδρεναλίνη (γνωστή και ως επινεφρίνη). Όπως αναφέρουν, αυτός ο κύκλος παραγωής των κατεχολαμινών βοηθά να ξεκινήσει και να διατηρηθεί η καταιγίδα κυτοκινών.
Όταν τα ανοσιακή κύτταρα αναγνωρίζουν ένα μόριο που μπορεί να αποτελεί απειλή, απελευθερώνουν κυτοκίνες οι οποίες προάγουν τη φλεγμονή και οργανώνουν την άμυνα του ξενιστή. Μία αντικαρκινική θεραπεία που μπορεί να προκαλέσει καταιγίδα κυτοκινών χρησιμοποιεί ένα βακτήριο που λέγεται Clostridium novyi-NT. Το βακτήριο αυτό κατευθύνεται στο περιβάλλον με χαμηλό οξυγόνο που χαρακτηρίζει ορισμένα νεοπλάσματα και απελευθερώνει σπόρους που προκαλούν κυτταρικό θάνατο στα νεοπλασματικά κύτταρα. Ο καθορισμός της σωστής δόσης του βακτηρίου είναι συχνά δύσκολος. Τα ποντίκια που έχουν μεγάλους όγκους και λαμβάνουν υψηλές δόσεις C. novyi-NT παρουσιάζουν συχνά μία θανατηφόρο καταιγίδα κυτοκινών η οποία δεν μπορεί να προληφθεί με τη χρήση μορίων-αναστολέων τα οποία αποκλείουν τη δράση των κυτοκινών ή των υποδοχέων τους.
Με σκοπό να διαπιστώσουν αν ορισμένες γνωστές αντιφλεγμονώδεις πρωτεΐνες μπορούν να προλάβουν μία καταιγίδα κυτοκινών, ο Staedtke και οι συνεργάτες του, τροποποίησαν γενετικά το C. novyi-NT έτσι ώστε να εκκρίνει αντιφλεγμονώδεις πρωτεΐνες και δοκίμασαν αν το βακτήριο αυτό μπορεί να αντιμετωπίσει αποτελεσματικά τα νεοπλάσματα χωρίς να προκαλεί σοβαρή τοξικότητα λόγω των υψηλών επιπέδων κυτοκινών. Τα πειράματά τους αποκάλυψαν ότι η ANP μπορεί να καταστείλει την καταιγίδα κυτοκινών. Τα ποντίκια που έλαβαν C. novyi-NT που εξέφραζαν ANP, είχαν χαμηλότερα επίπεδα προφλεγμονωδών μορίων, μεταξύ των οποίων και κυτοκίνες, στην κυκλοφορία του αίματος, καθώς και χαμηλότερα επίπεδα ανοσιακών κυττάρων (μυελοειδή κύτταρα) τα οποία σχετίζονται με τις καταιγίδες κυτοκινών, σε σύγκριση με τα ποντίκια που λάμβαναν C. novyi-ΝΤ χωρίς γενετική τροποποίηση.
Για να καθορίσουν τον τρόπο με τον οποίο η ANP μειώνει τις καταιγίδες κυτοκινών στο σύστημά τους, ο Staedtke και οι συνεργάτες του παρατήρησαν τις διαφορές μεταξύ των ποντικών που λάμβαναν τα τροποποιημένα C. novyi-NT με αυτά που λάμβαναν τα φυσιολογικά βακτήρια. Αυτό αποκάλυψε ότι η ανοσιακή απόκριση που συνδέεται με την ANP συνοδεύεται από μείωσε στα επίπεδα των κατεχολαμινών στο αίμα των ζώων.
Οι κατεχολαμίνες, όπως η αδρεναλίνη, είναι γνωστές για το ρόλο τους στην απόκριση «fight-or-flight» η οποία εμφανίζεται στο οξύ στρες. Κατά την απόκριση αυτή απελευθερώνονται από ορισμένους νευρώνες και από τα επινεφρίδια. Η ιδέα ότι οι κατεχολαμίνες μπορεί να ενισχύουν τις καταιγίδες κυτοκινών ακούγεται παράδοξη, καθώς τα μόρια της τάξης αυτής χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υπότασης που σχετίζεται με τις καταιγίδες κυτοκινών. Ωστόσο, είναι επίσης γνωστό ότι δύο είδη ανοσιακών κυττάρων (τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα) παράγουν κατεχολαμίνες ως απόκριση στα φλεγμονώδη ερεθίσματα. Παράδειγμα τέτοιου μορίου αποτελεί το LPS, το οποίο είναι χαρακτηριστικό αρκετών ειδών βακτηριακών λοιμώξεων.
Με σκοπό να διερευνήσουν αν οι κατεχολαμίνες έχουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση ισχυρών φλεγμονωδών αποκρίσεων, ο Staedtke και οι συνεργάτες του έδωσαν στα ποντίκια LPS. Σε ορισμένα από αυτά χορηγήθηκε επίσης αδρεναλίνη. Τα ποντίκια που έλαβαν αδρεναλίνη και LPS είχαν υψηλότερα επίπεδα κυτοκινών και παρουσίασαν υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας σε σχέση με τα ποντίκια που είχαν λάβει μόνο LPS. Αντιθέτως, όταν οι συγγραφείς έδωσαν LPS σε ποντίκια με γενετικά τροποποιημένα μακροφάγα (δεν είχαν ένα ένζυμο που λέγεται τυροσινική υδροξυλάση, ένζυμο απαραίτητο για την παραγωγή κατεχολαμινών), τα ποντίκια είχαν υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης και χαμηλότερα επίπεδα κυτοκινών και κατεχολαμινών σε σχέση με τα ποντίκια που είχαν λάβει LPS και είχαν μακροφάγα με φυσιολογική τυροσινική υροξυλάση. Όταν οι επιστήμονες χορήγησαν στα ποντίκια ένα φάρμακο που αποκλείει τον υποδοχέα κατεχολαμινών (α1 αδρενεργικό υποδοχέα), μειώθηκε η φλεγμονή στα ποντίκια που είχαν λάβει επίσης LPS, σε σχέση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν το παραπάνω φάρμακο.
Οι επιστήμονες έδειξαν επίσης τη σημαντικότητα των κατεχολαμινών στην έναρξη των καταιγίδων κυτοκινών που προκαλούνται από βακτήρια επί σοβαρής βακτηριακής λοίμωξης. Και στα δύο μοντέλα ποντικών, οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι τα πειραματόζωα που είχαν λάβει μετυροσίνη, ένα φάρμακο που αναστέλλει την τυροσινική υδροξυλάση, είχαν χαμηλότερα επίπεδα κατεχολαμινών και κυτοκινών και αυξημένα ποσοστά επιβίωσης σε σχέση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν τον παραπάνω αναστολέα.
Η επόμενη ερώτηση ήταν αν η απελευθέρωση κατεχολαμινών παίζει ρόλο στις καταιγίδες κυτοκινών που σχετίζονται με ενεργοποίηση των ανοσιακών κυττάρων που δεν αποδίδεται σε βακτήρια. Τα Τ λεμφοκύτταρα που ενεργοποιούνται και προκαλούν ανοσιακή απόκριση μπορούν επίσης να παράξουν κατεχολαμίνες. Ορισμένες προσεγγίσεις της ανοσοθεραπείας έχουν σκοπό να προκαλέσουν ενεργοποιημένα Τ κύτταρα μέσω χορήγησης αντισωμάτων ή εισαγωγής τροποποιημένων Τ κυττάρων (CAR Τ κύτταρα) τα οποία στοχεύουν τα νεοπλασματικά κύτταρα. Οι προσεγγίσεις αυτές μπορούν να προκαλέσουν καταιγίδες κυτοκινών. Για να εξετάσουν αν οι κατεχολαμίνες έχουν κάποιο ρόλο στις παραπάνω καταιγίδες κυτοκινών, οι επιστήμονες χορήγησαν ένα αντίσωμα που ενεργοποιεί τα Τ-κύτταρα σε μία ομάδα ποντικών. Σε ένα μέρος της ομάδας αυτής χορηγήθηκε επίσης μετυροσίνη. Τα πειραματόζωα που έλαβαν τον αναστολέα είχαν βελτιωμένα ποσοστά επιβίωσης και χαμηλότερα επίπεδα κυτοκινών σε σχέση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν μετυροσίνη.
Οι επιστήμονες μελέτησαν στη συνέχεια ανθρώπινα CAR-T κύτταρα τα οποία είχαν πολλαπλασιαστεί in vitro μαζί με το είδος των νεοπλασματικών κυττάρων του αίματος που τα ενεργοποιεί. Οι παραπάνω καλλιέργειες κυττάρων περιείχαν επίσης κατεχολαμίνες και κυτοκίνες, με τα επίπεδα των μορίων αυτών να παρουσιάζουν αύξηση όταν γινόταν προσθήκη αδρεναλίνης στην καλλιέργεια, γεγονός που υποστηρίζει ένα μοντέλο αυτο-ενισχυόμενης απόκρισης που προκαλεί την παραγωγή τους.
Στη συνέχεια οι ερευνητές χορήγησαν CAR-T κύτταρα σε ποντίκια που έφεραν όγκους. Μία ομάδα ποντικών έλαβε ANP ή μετυροσίνη πριν λάβει τα CAR-T κύτταρα και τα επίπεδα κυτοκινών στα ποντίκια αυτά ήταν χαμηλότερα σε σχέση με τα ποντίκια που είχαν λάβει μόνο CAR-T κύτταρα. Ωστόσο, η παραπάνω διαφορά δεν επηρέασε την αντικαρκινική θεραπεία, γεγονός που δείχνει ότι η τοξικότητα λόγω των κυτοκινών είναι ανεξάρτητη των αντικαρκινικών επιδράσεων τηε θεραπείας αυτής.
Ο Staedtke και οι συνεργάτες του προσφέρουν ισχυρά στοιχεία ότι υπάρχει ένας αυτο-ενισχυόμενος κύκλος απελευθέρωσης κατεχολαμινών από τα ανοσιακά κύτταρα κατά την εκκίνηση μίας καταιγίδας κυτοκινών. Ωστόσο, θα χρειαστούν περισσότερες έρευνες για να εξεταστούν καλύτερα οι λεπτομέρειες του παραπάνω κύκλου. Για παράδειγμα, πρέπει να διερευνηθεί ο τρόπος με τον οποίο η ενεργοποίηση των ανοσιακών κυττάρων προκαλεί αύξηση των επιπέδων κατεχολαμινών. Είναι επίσης άγνωστο γιατί οι κατεχολαμίνες ενισχύουν την παραγωγή κυτοκινών. Κάτι που επίσης δεν γνωρίζουμε είναι ποια είδη αδρενεργικών υποδοχέων είναι απαραίτητα για την δράσεις των κατεχολαμινών στα επίπεδα κυτοκινών στους ανθρώπους. Η ANP έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, ωστόσο ο τρόπος με τον οποίο αναστέλλει την παραγωγή κατεχολαμινών αποτελεί ακόμα ένα ερώτημα που χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.
Τα ευρήματα των επιστημόνων μπορεί να οδηγήσουν σε νέους τρόπους αντιμετώπισης των καταιγίδων κυτοκινών κατά την ανοσοθεραπεία. Τα μοντέλα ποντικών στα οποία έγινε ανοσοθεραπεία με CAR-T κύτταρα δείχνουν ότι η ενεργοποίηση των μυελοειδών κυττάρων έχει σημαντικό ρόλο στην πρόκληση καταιγίδων κυτοκινών. Ο προληπτικός αποκλεισμός της δράσης ορισμένων κυτοκινών ή των υποδοχέων τους από αντισώματα ή άλλες προσεγγίσεις μπορεί να προλάβει τις καταιγίδες. Ο Staedtke και οι συνεργάτες του μπόρεσαν επίσης να αποκαλύψουν τον κεντρικό ρόλο της παραγωγής κατεχολαμινών στην πρόκληση καταιγίδων κυτοκινών. Έδειξαν επίσης ότι η ANP και η μετυροσίνη, ουσίες που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία άλλων νόσων, μπορεί να είναι αποτελεσματικές στην πρόληψη αυτής της επιπλοκής. Πιστεύεται γενικά ότι η παραγωγή κυτοκινών και ο ρόλος τους στην ενεργοποίηση των ανοσιακών κυττάρων συμβάλλει στην αποτελεσματικότητα των αντικαρκινικών ανοσοθεραπειών. Για να διασφαλίσουμε ότι οι αντικαρκινικές δράσεις δεν εκπίπτουν, θα είναι απαραίτητο να προχωρήσουμε με προσοχή όταν εξετάσουμε αν η στόχευση της σύνθεσης κατεχολαμινών μπορεί να μειώσει τις καταιγίδες κυτοκινών σε ένα κλινικό περιβάλλον.
Βιβλιογραφία: Nature
Φωτογραφία: Zappys Technology Solutions (CC BY 2.0)