Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις για την ιατρική σήμερα είναι η πρόληψη και θεραπεία των ιογενών λοιμώξεων. Τα εμβόλια έχουν βοηθήσει σημαντικά στον συγκεκριμένο τομέα, ωστόσο μπορούν να προστατεύσουν τον οργανισμό από ένα μικρό μόλις ποσοστό των ιών που κυκλοφορούν σήμερα. Τα εμβόλια δρουν «εκπαιδεύοντας» το ανοσοποιητικό σύστημα έτσι ώστε να μπορεί να αναγνωρίσει ένα συγκεκριμένο ιό και να εκκινήσει μία κατάλληλη ανοσιακή απόκριση. Ένα άλλο όπλο στη μάχη μας ενάντια στους ιούς είναι τα αντιιικά φάρμακα, τα οποία αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ιών και είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά αν χορηγηθούν εγκαίρως. Η ανάπτυξη αντιιικών είναι γενικά δύσκολη διαδικασία, καθώς οι περισσότεροι ιοί χρησιμοποιούν του μηχανισμούς του κυττάρου για να πολλαπλασιαστούν, επομένως είναι δύσκολο να παρέμβουμε σε αυτή τη διαδικασία χωρίς να προκαλέσουμε βλάβες και στα κύτταρα.

Ένα μεγάλο πρόβλημα για την ανάπτυξη εμβολίων αλλά και αντιιικών φαρμάκων είναι η μεγάλη ποικιλομορφία των ιικών παθογόνων. Για παράδειγμα, η ομάδα των ιών που ενοχοποιούνται για το 50% των περιστατικών του κοινού κρυολογήματος (οι ρινοϊοί) έχουν σχεδόν 160 διαφορετικούς τύπους. Η ανάπτυξη περισσοτέρων από 100 εμβολίων για τη θεραπεία μίας μόνο νόσου προφανώς δεν είναι κάτι ρεαλιστικό, ιδιαίτερα αν λάβουμε υπόψη μας ότι υπάρχουν και άλλοι ιοί που προκαλούν κρυολογήματα. Κάτι που περιπλέκει ακόμα περισσότερο την κατάσταση είναι το γεγονός ότι οι ιοί μπορεί να μεταλλαχθούν, με αποτέλεσμα να αποκτήσουν ανθεκτικότητα στα φάρμακα ή στη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτός είναι και ο λόγος που ένας σημαντικός στόχος της ιολογίας σήμερα είναι η ανάπτυξη «ευρέως φάσματος» αντιιικών φαρμάκων που είναι αποτελεσματικά ενάντια σε αρκετά είδη ιών.

Σε μία έρευνα που δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature Microbiology, ο μικροβιολόγος Ίαν Καρέτ από το Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι ανακάλυψαν ένα ανθρώπινο γονίδιο που παράγει μία πρωτεΐνη απαραίτητη για τη λειτουργία αρκετών εντεροϊών, στους οποίους περιλαμβάνονται και οι ρινοϊοί. Πειράματα σε κύτταρα από ανθρώπους και πειραματόζωα έδειξαν ότι ένα μεγάλο εύρος εντεροϊών δεν μπορεί να πολλαπλασιαστεί επί απουσίας την πρωτεΐνης αυτής στον ξενιστή. Η ανακάλυψη αυτή ανοίγει το δρόμο για την ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων που θα δρουν ενάντια σε πολλές παθήσεις, μεταξύ των οποίων και το κοινό κρυολόγημα, ενώ προσφέρει επίσης δεδομένα σχετικά με τον τρόπο που οι ιοί χρησιμοποιούν τους κυτταρικούς μηχανισμούς του ξενιστή. Ο Καρέτ και οι συνεργάτες του «έκαναν ένα μεγάλο βήμα προόδου με την ανακάλυψη του γονιδίου αυτού», είπε η Αν Πάλμενμπεργκ, μία ιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Γουισκόνσιν, που είχε συμβουλεύσει την ομάδα του Καρέτ, χωρίς ωστόσο να λάβει μέρος επίσημα στην έρευνα.

Στους εντεροϊούς περιλαμβάνονται επίσης οι πολιοϊοί, οι κοξάκι και ο EV-D68, ένας ιός που έχει συνδεθεί με την οξεία χαλαρή μυελίτιδα. Θέλοντας να εξερευνήσουν τις ομοιότητας ανάμεσα στους παραπάνω ιούς, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν τεχνολογία γονιδιακής τροποποίησης για να απενεργοποιήσουν συγκεκριμένα γονίδια από ανθρώπινα κύτταρα στο εργαστήριο. Αρχικά δημιούργησαν μία τράπεζα κυττάρων σε καθένα από τα οποία έλειπε ένα διαφορετικό γονίδιο. Στη συνέχεια μόλυναν τα κύτταρα αυτά με δύο εντεροϊούς: τον EV-D68 και ένα είδος ρινοϊού «τύπου-C» ο οποίος λέγεται RV-C15. Ο τελευταίος είναι ένας ρινοϊός που ανακαλύφθηκε προσφάτως και επιδεινώνει σημαντικά τα συμπτώματα του άσθματος ενώ αυξάνει επίσης τον κίνδυνο χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Οι EV-D68 και RV-C15 είναι και οι δύο εντεροϊοί, ωστόσο χρησιμοποιούν διαφορετικές κυτταρικές πρωτεΐνες για τον πολλαπλασιασμό τους. Η ομάδα εξέτασε ποια γονίδια έλειπαν από τα κύτταρα που συνέχισαν να πολλαπλασιάζονται μετά τη λοίμωξη και εστίασαν περισσότερο στα γονίδια που εμπόδιζαν τον πολλαπλασιασμό και των δύο ιών. Εκτός από τα δύο γονίδια που παράγουν πρωτεΐνες απαραίτητες για τους εντεροϊούς, ένα ακόμα μικρό γονίδιο ξεχώρισε, το SETD3, το οποίο παράγει την ομώνυμη πρωτεΐνη.

Ο Καρέτ και οι συνεργάτες του εξέτασαν στη συνέχεια σε ποιο βαθμό εξαρτώνται οι διάφοροι εντεροϊοί από την πρωτεΐνη SETD3. Δημιούργησαν κύτταρα που δεν έχουν το γονίδιο SETD3 και στη συνέχεια μόλυναν τα κύτταρα αυτά με διαφορετικά είδη εντεροϊών, στα οποία περιλαμβάνονται τα τρία είδη ρινοϊών (A, B και C), οι πολιοϊοί, δύο είδη ιών κοξάκι και ο EV-D68. Κανένας από τους παραπάνω ιούς δεν μπορούσε να αυξήσει τον πληθυσμό του σε κύτταρα που δεν είχαν το γονίδιο SETD3, καθώς ο ρυθμός πολλαπλασιασμού ήταν 1000 φορές χαμηλότερος σε σχέση με τα κύτταρα που είχαν το γονίδιο αυτό. «Παρατηρήσαμε σχεδόν μηδενικό πολλπλασιασμό των ιών στα κύτταρα που δεν είχαν το γονίδιο», είπε ο Καρέτ. Το εύρημα αυτό δείχνει ότι η στόχευση του γονιδίου SETD3 μπορεί να αποτελέσει μία θεραπευτική προσέγγιση ευρέως φάσματος. «Προσπαθήσαμε με μεγιστοποιήσουμε την ποικιλομορφία των ιών που εξετάστηκαν και διαπιστώσαμε ότι το SETD3 ήταν σημαντικό για όλους», πρόσθεσε ο Καρέτ. «Θεωρώ απίθανο να υπάρχουν εντεροϊοί που πολλαπλασιάζονται χωρίς το συγκεκριμένο γονίδιο». Οι επιστήμονες έκαναν τα πειράματά τους σε καρκινικά κύτταρα, ωστόσο όταν τα επανέλαβαν σε κύτταρα που βρίσκονται στην είσοδο των πνευμόνων παρατήρησαν αντίστοιχα αποτελέσματα. «Για τους ιούς του αναπνευστικού συστήματος, όπως οι ρινοϊοί και ο EV-D68, το σημαντικό κομμάτι είναι τα κύτταρα του βρογχικού επιθηλίου, καθώς εκεί πολλαπλασιάζονται οι ιοί», είπε ο Καρέτ.

Τέλος, οι επιστήμονες δημιούργησαν γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν είχαν το γονίδιο SETD3. «Προς έκπληξή μας, τα ποντίκια που δεν έχουν το ένζυμο SETD3 επιβιώνουν και φαίνονται υγιή», είπε ο Καρέτ. Διαπίστωσαν, ωστόσο, ότι ορισμένα ποντίκια παρουσίαζαν δυσκολίες κατά τον τοκετό. Σε μία πρόσφατη έρευνα, ο βιολόγος Ορ Γκοζανί από το Στάνφροντ, ο οποίος εργάστηκε επίσης στη μελέτη του Καρέτ, διαπίστωσε ότι στη διαδικασία της μεθυλίωσης, η πρωτεΐνη SETD3 τροποποιεί την ακτίνη, μία πρωτεΐνη με ιδιαίτερη σημασία για τη διατήρηση του σχήματος και τη διαίρεση των κυττάρων, αλλά και τη σύσπαση των μυών. «Η μεθυλίωση της ακτίνης είναι σημαντική για τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών κατά τον τοκετό», είπε ο Καρέτ. Η ομάδα του χορήγησε στα ποντίκια αυτά δύο εντεροϊούς, έναν ιό κοξάκι και τον EV-A71, οι οποίοι προκαλούν σοβατές νευρολογικές παθήσεις. Τα ποντίκια που δεν είχαν το SETD3 δεν παρουσίσαν συμπτώματα από τους δύο παραπάνω ιούς.

Οι επιστήμονες στη συνέχεια προσπάθησαν να κατανοήσουν γιατί οι ιοί χρειάζονται την πρωτεΐνη SETD3. Σύντομα διαπίστωσαν ότι η τροποποίηση της ακτίνης δεν παίζει ρόλο στην παραπάνω διαδικασία, γεγονός που δημιούργησε αισιοδοξία. Όπως κατέληξαν, η πρωτεΐνη παίζει κάποιο ρόλο στον πολλαπλασιασμό. Οι ιοί χρησιμοποιούν ένα συνδυασμό των δικών τους τμημάτων με κάποια κομμάτια των κυττάρων για να δημιουργήσουν ένα «σύμπλεγμα πολλαπλασιασμού» μέσω του οποίου πολλαπλασιάζονται. «Ο ιός εισέρχεται στο κύτταρο, ωστόσο δεν μπορεί να δημιουργήσει αντίγραφα του ευατού του χωρίς την πρωτεΐνη SETD3».

Τελικά οι επιστήμονες κατέληξαν σε δύο ενδεχόμενα: είτε οι ιοί χρησιμοποιούν την SETD3 με ένα δικο τους τρόπο, είτε εμπλέκονται σε μία άγνωστη λειτουργία της πρωτεΐνης. Αν η δεύτερη περίπτωση είναι αληθής τότε τα φάρμακα που στοχεύουν τη SETD3 πιθανώς να έχουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. «Θα χρειαστεί ακόμα αρκετός καιρός μέχρι να γνωρίζουμε αν είναι δυνατό να αναπτυχθούν αντιιικά φάρμακα που θα στοχεύουν την πρωτεΐνη αυτή», είπε ο μικροβιολόγος Βίνσεντ Ρακανιέλο από το Πανεπιστήμιο Columbia που δεν είχαν λάβει μέρος στην έρευνα. «Το γεγονός ότι το γονίδιο αυτό μπορεί να απενεργοποιηθεί στα ποντίκια δεν σημαίνει ότι αυτό μπορεί να γίνει και στον άνθρωπο». Ο μόνος τρόπος να διαπιστώσουμε αν η στόχευση του γονιδίου αυτού είναι τοξική στον άνθρωπο είναι με μία μικρή κλινική δομική σε ανθρώπους εθελοντές. «Αν η στόχευση της πρωτεΐνης αποδειχθεί τοξική, τότε δεν υπάρχει λόγος να συνεχίσουμε προς αυτή την κατεύθυνση», είπε ο Ρακανιέλο.

Αν ανακαλύψουμε με ποιον τρόπο χρησιμοποιούν την SETD3 οι ιοί, θα έχουμε κάνει ένα μεγάλο βήμα για την ανάπτυξη μίας αποτελεσματικής θεραπείας, είπε η Πάλμενμπεργκ. Θα γνωρίζουμε επίσης ποιο ποσοστό της SETD3 πρέπει να αποκλειστεί για να περιοριστεί ο πολλαπλασιασμός των ιών, καθώς και αν η ποσότητα αυτή είναι ίδια για όλους τους εντεροϊούς. Η πληροφορία αυτή θα καθορίσει τη μορφή της θεραπείας, τον τρόπο χορήγησής της και αν θα είναι αποτελεσματική. «Προς το παρόν δεν γνωρίζουμε γιατί ο ιός προσδένεται στην πρωτεΐνη», συμπλήρωσε η ίδια.

Εκτός από τις απαντήσεις στα παραπάνω ερωτήματα, η ομάδα του Καρέτ αναζητεί επίσης υποψήφια φάρμακα εξετάζοντας χημικές ουσίες που δεν επιτρέπουν στους εντεροϊούς να αλληλεπιδράσουν με την SETD3 ή αποδομούν την πρωτεΐνη. «Έχουμε το στόχο, ωστόσο ακόμα δεν έχουμε κάποιο υποψήφιο φάρμακο γι’αυτόν», είπε. Ο Καρέτ ελπίζει ότι αυτός και η ομάδα του θα καταφέρουν να αντιμετωπίσουν το πρόβλημα της ανθεκτικότητας των ιών. Τα τυπικά φάρμακα στοχεύουν τις πρωτεΐνες των ιών, γεγονός που καθιστά εύκολο για τους τελευταίους να αναπτύξουν ανθεκτικότητα. «Η προσέγγισή μας στοχεύει μία πρωτεΐνη του ξενιστή, επομένως ο ιός δεν μπορεί απλά να μεταλλάξει την δική του πρωτεΐνη και να αναπτύξει ανθεκτικότητα», είπε ο Καρέτ. «Η προσέγγιση αυτή έχει τη δυνατότητα να οδηγήσει σε φάρμακα ευρέως φάσματος, ενώ η πιθανότητα ανθεκτικότητας είναι πολύ χαμηλή», κατέληξε.

Βιβλιογραφία: Scientific American

Φωτογραφία: AJC1