Ένα νέο μοντέλο για την παθογένεια της νόσου Alzheimer αμφισβητεί όσα πιστεύαμε μέχρι σήμερα και προτείνει νέους μηχανισμούς που μπορεί αν εξηγήσουν τη σύνδεση ανάμεσα στη νόσο Alzheimer και διάφορες λοιμώξεις. Το νέο αυτό μοντέλο, σύμφωνα με αρκετούς ειδικούς, δεν αναιρεί εντελώς τις ήδη υπάρχουσες θεωρίες, αλλά τις ενισχύει με νέες πληροφορίες.

Το Παλαιότερο Μοντέλο

Β-Αμυλοειδές, Ταυ και APOE

Η παθογένεια της νόσου Alzheimer ήταν άγνωστη για σχεδόν 80 χρόνια. Ωστόσο, τις τελευταίες δεκαετίες έχει διαπιστωθεί ότι 3 μόρια παίζουν σημαντικό ρόλο στη νόσο: το β-αμυλοειδές που εντοπίζεται συνήθως στις πλάκες, η πρωτεΐνη ταυ που βρίσκεται στα νευροϊνιδικά πλέγματα και η απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE). Οι ασθενείς που φέρουν 2 αντίγραφα του αλληλομόρφου APOE*E4 έχουν σχεδόν 10 φορές αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν τη νόσο σε σχέση με αυτούς που δεν έχουν κανένα αντίγραφο του παθολογικού αλληλομόρφου.

Σύμφωνα με τους υποστηρικτές του παλαιοτέρου μοντέλου, η παραγωγή β αμυλοειδούς επάγει την ανάπτυξη νευροϊνιδικών πλεγμάτων και την εμφάνιση νευροφλεγμονής. Το β αμυλοειδές, η πρωτεΐνη ταυ και η φλεγμονή προκαλούν καταστροφή των νευρώνων και των συνάψεων. Ωστόσο, ο μηχανισμός μέσω του οποίου τα παραπάνω αλληλεπιδρούν προκειμένου να προκαλέσουν την παθολογία της νόσου είναι ακόμα άγνωστος, ενώ δεν γνωρίζουμε και ποιος είναι ο ρόλος της νευροφλεγμονής.

Νευροφλεγμονή

Αν και στην αρχή το γεγονός αυτό είχε προκαλέσει έντονες αντιπαραθέσεις, σήμερα είναι πλέον βέβαιο ότι στη νόσο Alzheimer παρατηρείται νευροφλεγμονή. Αρκετά συστατικά της φλεγμονής μπορεί να προκαλέσουν βλάβες στους νευρώνες και τις συνάψεις, όπως για παράδειγμα οι κυτταροκίνες και η χημειοκίνες, τα ιόντα οξυγόνου υψηλής δραστικότητας, η ενεργοποίηση των κλασικών και των εναλλακτικών οδών του συμπληρώματος, καθώς και η ενεργοποίηση της κυκλοοξυγονάσης 2. Επιπλέον, οι βιοδείκτες της φλεγμονής είναι αυξημένοι στις περιοχές του εγκεφάλου που παρουσιάζουν βλάβες από τη νόσο Alzheimer. Τελευταία δεδομένα, μάλιστα δείχνουν ότι η νευροφλεγμονή συνδέεται με το νευροεκφυλισμό της νόσου Alzheimer και συχνά προηγείται της τελευταίας.

Από τι προκαλείται όμως η φλεγμονή; Η νευροφλεγμονή εμφανίζεται συνήθως ως αποτέλεσμα της συσσώρευσης β αμυλοειδούς, ενώ μπορεί να εμφανιστεί και ως απόκριση στο νευροεκφυλισμό.

Το νέο μοντέλο, ωστόσο, συνιστά ότι υπάρχει ένας ακόμα προκλητικός παράγοντας για τη νευροφλεγμονή: οι λοιμώξεις του εγκεφάλου ή οι λοιμώξεις σε άλλα σημεία του οργανισμού που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα στον εγκέφαλο. Ποια είναι όμως τα διαθέσιμα δεδομένα που υποστηρίζουν την παραπάνω θεωρία;

Το Νέο Μοντέλο

Οι Λοιμώξεις Προκαλούν Νευροφλεγμονή και στη Συνέχεια Νόσο Alzheimer

Οι λοιμώξεις από νευροτροπικά μικρόβια (ιδιαίτερα μικρόβια που προκαλούν λοιμώξεις που παραμένουν εφ’ όρου ζωής, όπως οι ερπητοϊοί) μπορεί θεωρητικά να προκαλέσουν χρόνια νευροφλεγμονή. Ορισμένα γονιδιακά αλληλόμορφα που επηρεάζουν την ανοσιακή απόκριση στις λοιμώξεις είναι συχνότερα σε άτομα που παρουσιάζουν νόσο Alzheimer σε μεγάλες ηλικίες και θεωρητικά μπορεί να προκαλούν επανενεργοποίηση μίας λανθάνουσας λοίμωξης. Ωστόσο, αυτό ακόμα δεν έχει αποδειχθεί στον άνθρωπο.

Ιός του Απλού Έρπητα Τύπου 1 και Τύπου 2 και Νόσος Alzheimer

Αρκετές έρευνες έχουν συνδέσει τον ιό του απλού έρπητα τύπου 1 με τη νόσο Alzheimer. Το DNA του HSV-1 ανευρίσκεται συχνότερα στους εγκεφάλους ασθενών με νόσο Alzheimer σε σχέση με ασθενείς χωρίς τη νόσο και μάλιστα παρουσιάζει υψηλότερες συγκεντρώσεις κοντά στις πλάκες β αμυλοειδούς.

Πώς όμως μπορεί να συνδέεται ο HSV-1 με το β αμυλοειδές, την πρωτεΐνη ταυ και την APOE; In vitro, η λοίμωξη των νευρωνικών και γλοιακών κυττάρων με τον HSV-1 περιορίζει την αυτοφαγία, γεγονός που οδηγεί σε συσσώρευση β αμυλοειδούς και ταυ. Η συσσώρευση αυτή μπορεί να περιοριστεί με την ακυκλοβίρη. Σε ανθρώπινα οργανίδια (μικρογραφίες του εγκεφάλου) η λοίμωξη με τον HSV-1 ακολουθείται από παραγωγή ταυ και εμφάνιση πλακοειδών αλλοιώδεων β αμυλοειδούς, φαινόμενα τα οποία επίσης αντιμετωπίζονται με ακυκλοβίρη. In vivo, η λοίμωξη ποντικών με HSV-1 οδηγεί σε παραγωγή εναποθέσεων β-αμυλοειδούς και έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών, ωστόσο οι παθολογικές αλλαγές δεν είναι χαρακτηριστικές νόσου Alzheimer.

Ορισμένοι επιστήμονες παρατήρησαν ότι το DNA του HSV-1 εμφανίζεται συχνότερα στους εγκεφάλους ασθενών με νόσο Alzheimer οι οποίοι φέρουν το αλληλόμορφο APOE*E4. Υπάρχουν έρευνες που έδειξαν επίσης ότι οι φορείς του παραπάνω γονιδίου παρουσιάζουν συχνότερα τα στοματικά έλκη που συνδέονται με τον HSV-1, καθώς και τις εκδηλώσεις του HSV-2 στα γεννητικά όργανα. Αυτό δείχνει ότι το γονίδιο APOE*E4 συνδέεται με μειωμένη ικανότητα περιορισμού των λοιμώξεων από HSV-1 και HSV-2, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα να υπάρχει σύνδεση ανάμεσα στη λοίμωξη και τη νόσο Alzheimer.

Επιδημιολογικά δεδομένα έχουν επίσης συνδέσει τους HSV-1 και HSV-2 με τη νόσο Alzheimer. Μία έρευνα εξέτασε περισσότερους από 8000 εθελοντές άνω των 50 ετών με νευδιαγνωσμένη λοίμωξη από HSV-1 ή HSV-2 και συνέκρινε την πορεία τους με 25000 εθελοντές ίδιας ηλικίας χωρίς ιστορικό της νόσου για 1 δεκαετία. Οι ασθενείς που μολύνθηκαν με τους ιούς HSV-1 και HSV-2 νωρίτερα κατά τη διάρκεια ζωής τους είχαν αυξημένο σχετικό κίνδυνο να παρουσιάσουν άνοια. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον είχε επίσης το γεγονός ότι όσοι είχαν λάβει αντιιικά για την αντιμετώπιση της νόσου είχαν μειωμένο κίνδυνο να παρουσιάσουν άνοια και υπήρχε σχέση δόσης-αποτελέσματος.

Ανθρώπινος Ερπητοϊός Τύπου 6Α και 6Β

Οι ανθρώπινοι ερπητοϊοί τύπου 6Α, 6Β και 7, έχουν επίσης συνδεθεί με τη νόσο Alzheimer. Πριν το 2018, οι έρευνες ήταν μοιρασμένες με κάποιες να παρατηρούν σύνδεση ενώ άλλες όχι.

Το 2018, μία ομάδα ερευνητών εξέτασε εγκεφάλους από σχεδόν 1000 εθελοντές με νόσο Alzheimer, προϊούσα προμηκική παράλυση (PSP) ή φυσιολογική γήρανση. Οι επιστήμονες εξέτασαν δείγματα του εγκεφάλου μετά θάνατον αναζητώντας mRNA ή DNA από σχεδόν 515 γνωστούς ιούς. Χρησιμοποιώντας εργαλεία βιοπληροφορικής για να αναλύσουν το μεγάλο όγκο δεδομένων, διαπίστωσαν υψηλότερα επίπεδα ιικού DNA και mRNA (ενδεικτικά ενεργού λοίμωξης) από HHV-6, HHV-7 και HSV-1 στους ασθενείς με νόσο Alzheimer σε σχέση με τις άλλες 2 ομάδες. Ιδιαίτερα για τον HHV-6A, το φορτίο του DNA και του mRNA συνδέθηκε θετικά με το κλινικό σκορ άνοιας και την πυκνότητα των πλακών β αμυλοειδούς.

Ωστόσο, δύο επόμενες μελέτες κατέληξαν σε διαφορετικά αποτελέσματα. Μία άλλη ομάδα ερευνητών η οποία εξέτασε τα ίδια δεδομένα με καλύτερες τεχνικές βιοπληροφορικής, δεν βρήκε σύνδεση ανάμεσα στα επίπεδα των ιών HHV-6A, HHV-7 και HSV-1 με τη νόσο Alzheimer στους παραπάνω ασθενείς. Μία τρίτη ομάδα που χρησιμοποίησε μοριακές τεχνικές για να εξετάσει την παρουσία μικροβιακού DNA ή mRNA σε 3 βάσεις δεδομένων με εγκεφάλους ασθενεών δεν διαπίστωσε ισχυρή σύνδεση ανάμεσα στους ιού HHV-6A, HHV-6B και τη νόσο Alzheimer.

Άλλα Μικρόβια

Ορισμένα άλλα μικρόβια έχουν επίσης συνδεθεί με τη νόσο Alzheimer, όπως ο ιός της ανεμευολογίας-έρπητα ζωστήρα, ο ιός της ηπατίτιδας C, το Helicobacter pylori, το Porphyromonas gingivalis, το Chlamydia pneumoniae, καθώς και ορισμένοι μύκητες. Λαμβάνοντας υπόψη των μεγάλο αριθμό μικροβίων που έχουν συνδεθεί με τη νόσο Alzheimer, καταλαβαίνουμε ότι πιθανώς δεν είναι δυνατό όλα να αποτελούν αιτιολογικούς παράγοντες. Ωστόσο, φαίνεται ότι η νευροφλεγμονή η οποία προκαλείται από ένα ή περισσότερα από τα παραπάνω μικρόβια βρίσκεται στον πυρήνα της παθογένειας της νόσου.

Σύνδεση Ανάμεσα στο Β Αμυλοειδές και τις Λοιμώξεις

Το β αμυλοειδές σχηματίζεται από τη μεγαλύτερη πρωτεΐνη APP (amyloid precursor protein). Ακολούθως, το μικρό μόριο του β αμυλοειδούς σχηματίζει διαλυτά πολυμερή που τελικά ενώνονται για να σχηματίσουν ινίδια και ινιδικές πλάκες. Η νευροφλεγμονή επάγει την παραγωγή του β αμυλοειδούς, το οποίο με τη σειρά του προκαλεί νευροφλεγμονή, με αποτέλεσμα να δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος.

Γιατί όμως η νευροφλεγμονή επάγει την παραγωγή β αμυλοειδούς; Ορισμένοι επιστήμονες έχουν μιλήσει για τη «θεωρία της προστασίας από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα». Όπως υποστηρίζουν, το β αμυλοειδές μπορεί να λειτουργήσει ως φυσικό αντιμικροβιακό πεπτίδιο που δρα όχι μόνο ενάντια σε ιούς, αλλά και σε βακτήρια ή μύκητες. Τα πολυμερή και τα ινίδια μπορούν να σχηματίσουν έναν ιστό που παγιδεύει τα παθογόνα. Ακόμα είναι άγνωστο αν το β αμυλειδές έχει αντιμικροβιακή λειτουργία στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Το APP έχει διατηρηθεί στην εξέλιξη του ζωικού βασιλείου για εκατομμύρια χρόνια. Ένας λόγος για το παραπάνω αφορά πιθανώς τα αντιμικροβιακά οφέλη με τα οποία συνδέεται το β αμυλοειδές.

Ωστόσο, οι μικρότερες, διαλυτές μορφές του β αμυλοειδούς δεν είναι μόνο αντιμικροβιακά, αλλά και νευροτοξικά. Κατά συνέπεια, το β αμυλοειδές είναι ταυτόχρονα ωφέλιμο αλλά και επιβλαβές για τον οργανισμό.

Γιατί όμως, ένα νευροτοξικό μόριο, όπως το β αμυλοειδές διατηρήθηκε στην εξέλιξη του ανθρώπου; Η απάντηση είναι πιθανώς ότι οι παθολογικές δράσεις του εμφανίζονται συνήθως μετά το 60ο έτος ζωής. Το προσδόκιμο ζωής ήταν χαμηλότερο από τα 60 χρόνια στο παρελθόν, επομένως οι παθολογικές επιδράσεις του β αμυλοειδούς δεν είχαν κάποια επίδραση στη φυσική επιλογή.

Συμπεράσματα

Το παλαιότερο μοντέλο δεν έχει ακόμα ανατραπεί πλήρως και παραμένει εν μέρει σωστό. Το β αμυλοειδές, η πρωτεΐνη ταυ και το APOE είναι σημαντικά για την παθογένεια της νόσου Alzheimer, ενώ υπάρχει και νευροφλεγμονή. Τα τμήματα του νέου μοντέλου που είναι ακόμα υπό συζήτηση είναι:

  1. Αν η νευροφλεγμονή αποτελεί αίτιο ή συνέπεια της αμυλοείδωσης, της εναπόθεσης πρωτεϊνών ταυ και τελικά του νευροεκφυλισμού που παρατηρείται στη νόσο Alzheimer και
  2. Αν οι λοιμώξεις αποτελούν αιτιολογικό παράγοντα για τη νευροφλεγμονή.

Το νέο μοντέλο έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον αλλά δεν έχει αποδειχθεί ακόμα. Μελλοντικές έρευνες πιθανώς να αποδείξουν ότι οι θεραπείες που στοχεύουν τη νευροφλεγμονή μπορεί να προλάβουν ή ακόμα και να αντιμετωπίσουν τη νόσο Alzheimer.

Βιβλιογραφία: JAMA

Φωτογραφία: NIH Image Gallery