Στη μάχη που δίνει το ανοσοποιητικό σύστημα ενάντια στους ιούς, ο χρόνος χορήγησης των φαρμάκων είναι εξαιρετικά σημαντικός, κάτι που ισχύει ιδιαίτερα για τον COVID-19. Αρκετές έρευνες που εξέτασαν την ανοσιακή απόκριση στον ιό SARS-CoV-2, τον ιό δηλαδή που προκαλεί COVID-19, έδειξαν ότι ο χρόνος χορήγησης διαφόρων φαρμάκων που εξετάζονται ως θεραπείες έχει μεγάλη σημασία στην επιτυχία της αγωγής. Μία ομάδα ουσιών που εξετάζονται για τον COVID-19 είναι οι ιντερφερόνες, ανοσιακές πρωτεΐνες που καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό του ιού όταν χορηγούνται νωρίς στην πορεία της νόσου. Ωστόσο, έρευνες έχουν δείξει ότι η καθυστερημένη ενεργοποίηση των ουσιών αυτών μπορεί να επιδεινώσει την επιβλαβή φλεγμονή που οδηγεί αρκετούς ασθενείς σε διασωλήνωση. Οι ιντερφερόνες αποτελούν επομένως «δίκοπο μαχαίρι» στη θεραπεία του COVID-19.

Οι έρευνες εξετάζουν κατά συνέπεια και τις δύο κόψεις του μαχαιριού. Πριν από σχεδόν 10 χρόνια, όταν ο ανοσολόγος Eui-Cheol Shin από το Korea Advanced Institute of Science and Technology μελετούσε την ηπατίτιδα C, οι ιντερφερόνες είχαν χρησιμοποιηθεί ως τυπική θεραπεία. Ωστόσο, η εξέταση των ουσιών αυτών σε άλλες παθήσεις δεν κατέληξε σε θετικά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, μία έρευνα από το Παρίσι διαπίστωσε ότι τα υπερβολικά αυξημένα επίπεδα των πρωτεϊνών αυτών μπορεί να προκαλέσουν παθήσεις γνωστές ως παιδικές ιντερφερονοπάθειες. Βλέπουμε, κατά συνέπεια, ότι οι ιντερφερόνες μπορούν να προσφέρουν σημαντικά οφέλη όταν χρησιμοποιούνται σωστά, ωστόσο η λανθασμένη χρήση τους μπορεί να είναι επιβλαβής. Φυσικά, το ίδιο ισχύει και στον COVID-19.

Μία ομάδα επιστημόνων από το Παρίσι ανέλυσε δείγματα αίματος από 50 ασθενείς με COVID-19 και 18 υγιείς εθελοντές. Όπως διαπιστώθηκε, οι ασθενείς που νοσούσαν σοβαρά είχαν χαμηλότερα επίπεδα λεμφοκυττάρων (ένα είδος λευκών αιμοσφαιρίων). Χρησιμοποιώντας ειδικές τεχνικές για να αναλύσουν τη δραστηριότητα γονιδίων και να υπολογίσουν τα επίπεδα συγκεκριμένων πρωτεϊνών, οι επιστήμονες κατέληξαν σε 2 συμπεράσματα. Πρώτον, συγκριτικά με τους ασθενείς που παρουσίαζαν ηπιότερη νόσηση, οι ασθενείς με σοβαρό COVID-19 είχαν εντονότερη ανοσιακή απόκριση, σε συνδυασμό με σημαντική μείωση στα επίπεδα των ιντερφερονών. Δεύτερον, στους ασθενείς με σοβαρή νόσηση από COVID-19, η ανεπάρκεια των ιντερφερονών ήταν εντονότερη σε αυτούς που κατέληξαν σε σχέση με αυτούς που τελικά σταθεροποιήθηκαν, όπως ανέφεραν οι ερευνητές στο επιστημονικό περιοδικό Science.

«Οι παραπάνω παρατηρήσεις μας προκάλεσαν έκπληξη», είπε ο Benjamin Terrier, ένας εκ των συγγραφέων της έρευνας από το Cochin Hospital στο Παρίσι. Μία ανάλυση που δημοσιεύτηκε στις 28 Μαΐου στο Cell κατέληξε σε παρόμοιες παρατηρήσεις, διαπίστωσε δηλαδή χαμηλά επίπεδα ιντερφερονών και αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών πρωτεϊνών στους ασθενείς που νοσούσαν σοβαρά.

Σε μία άλλη έρευνα, ο Shin και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν ανάλυση της αλληλουχίας του RNA σε κάθε κύτταρο με σκοπό να εξετάσουν τη δραστηριότητα των γονιδίων στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι επιστήμονες ανέλυσαν δείγματα αίματος από 8 ασθενείς με ήπιο ή σοβαρό COVID-19, 4 υγιείς εθελοντές, και 5 ασθενείς με σοβαρή γρίπη, εξετάζοντας συνολικά περισσότερα από 59.000 κύτταρα. Στη συνέχεια, χρησιμοποίησαν υπολογιστικούς αλγορίθμους για να συγκρίνουν το RNA κάθε κυττάρου, αναμένοντας ότι κάθε κυτταρικός τύπος θα είχε παρόμοια χαρακτηριστικά. Αυτό σημαίνει ότι, για παράδειγμα τα Τ λεμφοκύτταρα, δηλαδή τα κύτταρα που συντονίζουν την ανοσιακή απόκριση ή αντιμετωπίσουν τα παθογόνα, θα είχαν θεωρητικά παρόμοια δράση, ανεξαρτήτως αν είχαν προέλθει από ασθενείς με γρίπη ή COVID-19. Ωστόσο, η υπόθεση αυτή δεν επιβεβαιώθηκε από τα αποτελέσματα. Αυτό που διαπιστώθηκε ήταν ότι τα διάφορα είδη κυττάρων ομαδοποιήθηκαν ανάλογα με τη νόσο. Για παράδειγμα, τα Τ λεμφοκύτταρα των ασθενών με COVID-19 δεν έμοιαζαν με τα Τ κύτταρα των ασθενών με γρίπη. Αντιθέτως, έμοιαζαν αρκετά με τα Β λεμφοκύτταρα των ασθενών με COVID-19.

Η διαπίστωση αυτή έκανε τους επιστήμονες να αναζητήσουν μόρια που δρουν ως κοινή συνιστώσα ανάμεσα σε διάφορα ανοσιακά κύτταρα. Συγκρίνοντας τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης, οι επιστήμονες παρατήρησαν μία σημαντική διαφορά ανάμεσα στη γρίπη και τον COVID-19. Τα κύτταρα στους ασθενείς με γρίπη είχαν υψηλότερη δραστηριότητα των γονιδίων που ρυθμίζονται από τις ιντερφερόνες, ενώ στους ασθενείς με COVID-19 υπήρχε αυξημένη δραστηριότητα στα φλεγμονώδη γονίδια που ρυθμίζονται από τον TNF και την ιντερλευκίνη-1 βήτα (IL-1β). Ακολούθως, οι επιστήμονες εξέτασαν δείγματα από ασθενείς με σοβαρή και ήπια νόσηση από COVID-19, δίνοντας περισσότερη προσοχή σε μία συγκεκριμένη ομάδα ανοσιακών κυττάρων που λέγονται μονοκύτταρα. Σε ασθενείς με σοβαρό COVID-19, τα κύτταρα αυτά συνδέθηκαν με αυξημένη δραστηριότητα τόσο στα γονίδια που ρυθμίζονται από τις ιντερφερόνες, όσο και στα φλεγμονώδη γονίδια που ρυθμίζονται από τον TNF Και την IL-1β. Ωστόσο, στους ασθενείς με ήπια νόσηση από COVID-19, ήταν αυξημένα μόνο τα μονοκύτταρα που εκφράζονται από γονίδια του TNF/IL-1β, όπως ανέφεραν ο Shin και οι συνεργάτες του στο επιστημονικό περιοδικό Science Immunology.

Εκ πρώτης όψεως, οι έρευνες από τη Γαλλία και τη Νότια Κορέα φαίνεται να κατέληξαν σε αντίθετα αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, στην έρευνα του Terrier οι ασθενείς με σοβαρό COVID-19 παρουσίασαν ηπιότερη απόκριση ιντερφερονών, ενώ ο Shin και οι συνεργάτες του παρατήρησαν αυξημένη δραστηριότητα. Η διαφορά αυτή πιθανώς αποδίδεται στις τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν και στο χρόνο. Οι επιστήμονες από τη Γαλλία ανέλυσαν το RNA σε δείγματα που περιείχαν μείγματα ανοσιακών κυττάρων, ενώ στη Νότια Κορέα οι ερευνητές εξέτασαν το RNA σε μεμονωμένα κύτταρα, παρατηρώντας τις διαφορές των ιντερφερονών στα μονοκύτταρα. Ωστόσο, καθώς τα μονοκύτταρα αποτελούν μόλις το 1/10 των λευκών αιμοσφαιρίων, η αύξηση της σηματοδότησης σε αυτό τον πληθυσμό θεωρητικά μπορεί να επισκιαστεί από τη μείωση σε άλλα κύτταρα, όπως αυτά που εξετάστηκαν στην έρευνα από τη Γαλλία, υποστήριξε ο Shin.

Φυσικά υπάρχει και άλλη εξήγηση. Οι ιντερφερόνες παράγονται από αρκετά κύτταρα του ανοσιακού συστήματος, τα οποία μπορούν να επηρεαστούν από τις πρωτεΐνες. Ωστόσο, η έρευνα από την Κορέα εξέτασε τις επιδράσεις των ιντερφερονών μόνο στα μονοκύτταρα. «Ποιες είναι η επιδράσεις από τη μεταβολή ενός μικρού πληθυσμού κυττάρων στο σύνολο του ανοσοποιητικού συστήματος; Αυτή τη στιγμή είναι δύσκολο να γνωρίζουμε», είπε ο Terrier.

«Η απόκριση των ιντερφερονών είναι λίγο σύνθετη», είπε ο Rudragouda Channappanavar, ένας ιολόγος-ανοσολόγος από το University of Tennessee Health Science Center, σχολιάζοντας τα αποτελέσματα των παραπάνω ερευνών. Η απόκριση αυτή προστατεύει τον οργανισμός από τις λοιμώξεις, περιορίζοντας τον πολλαπλασιασμό του ιού. «Είναι απαραίτητη για τον οργανισμό, χωρίς αμφιβολία», τόνισε ο επιστήμονας. «Ωστόσο, οι ιοί είναι έξυπνοι. Έχουν αρκετές πρωτεΐνες που μπορούν να ανταγωνιστούν ή ακόμα και να καταστείλουν την απόκριση των ιντερφερονών στην νωρίς στην πορεία της λοίμωξης». Μία από τις πρωτεΐνες του SARS-CoV-2, η Nsp1, μπορεί να αναστείλει την παραγωγή ανοσιακών μορίων από την ξενιστή, μεταξύ των οποίων και οι ιντερφερόνες, όπως ανέφερε μία ομάδα ερευνητών από το Μόναχο στο επιστημονικό περιοδικό Science.

Σε προηγούμενες μελέτες στις οποίες συνεργάστηκε με τον Stanley Perlman από το Πανεπιστήμιο της Άιοβα, ο Channappanavar ανέλυσε μοντέλα πειραματοζώων με τους ιούς που προκαλούν SARS και MERS. Οι έρευνες αυτές έδειξαν ότι «αν η απόκριση των ιντερφερονών εκκινηθεί πριν την κορύφωση του πολλαπλασιασμού του ιού, θα παρουσιαστεί προστατευτική ανοσία», όπως δήλωσε. Αν οι ιοί καταφέρουν, ωστόσο, να περιορίσουν την αντιιική αυτή απόκριση, ωστόσο, η καθυστερημένη απόκριση ιντερφερονών γίνεται παθολογική.

Θεραπευτικά, τα παραπάνω ευρήματα δείχνουν ότι οι ιντερφερόνες έχουν σημασία στην αρχική φάση της λοίμωξης. «Αν χορηγηθούν νωρίς, μπορούν να ενισχύσουν την ανοσιακή απόκριση, επομένως αυτή είναι η στιγμή που προσφέρουν τα περισσότερα οφέλη», είπε η Miriam Merad, διευθύντρια του Precision Immunology Institute στο Icahn School of Medicine του Mount Sinai. Αν ένας ασθενής με COVID-19 έχει ήδη παρουσιάσει φλεγμονή «και χορηγήσουμε ιντερφερόνες, τότε η κατάστασή του θα επιδεινωθεί», πρόσθεσε. Σε μία προδημοσίευση από την Κίνα, οι ρινικές σταγόνες ιντερφερονών κατάφεραν να προστατεύσουν επαγγελματίες υγείας που είχαν έρθει σε επαφή με ασθενείς. Πρώιμα δεδομένα από ασθενείς με COVID-19 στη Μεγάλη Βρετανία έδειξαν ότι η εισπνοή των ιντερφερονών απ’ευθείας στους πνεύμονες μπορεί να μειώσει τη διάρκεια νοσηλείας και να βελτιώσει τα ποσοστά ανάρρωσης. Τέλος, μία τυχαιοποιημένη μελέτη από το Ιράν εξετάζει αν οι ιντερφερόνες μπορούν να προστεθούν σε ένα τυπικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στη θεραπεία του COVID-19 σε ασθενείς με σοβαρή ή μέτρια νόσηση.

Βιβλιογραφία: Scientific American