Παρά τις προσπάθειες που γίνονται για την ανάπτυξη νέων αντιιικών φαρμάκων για την COVID-19, σήμερα υπάρχει μόλις 1 φάρμακο που έχει λάβει έγκριση για την αντιμετώπιση της νόσου, η ρεμδεσιβίρη. Μάλιστα, το φάρμακο αυτό δεν μειώνει τον κίνδυνο θανάτου των ασθενών, παρά μόνο επιταχύνει την ανάρρωσή τους. Είναι προφανές ότι υπάρχει μεγάλη ανάγκη για νέα και πιο αποτελεσματικά αντιιικά φάρμακα τα οποία θα έχουν την ικανότητα να αντιμετωπίσουν τον SARS-CoV-2. Ωστόσο, όπως έχουμε διαπιστώσει μέχρι σήμερα, η ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων δεν είναι κάτι εύκολο.

Οι ιοί βασίζονται κατά κύριο λόγο στους μηχανισμούς των κυττάρων του ξενιστή προκειμένου να πολλαπλασιαστούν. Κατά συνέπεια, ένα νέο αντιιικό φάρμακο θα πρέπει να μπορεί να αντιμετωπίσει τον ιό, χωρίς ωστόσο να προκαλεί βλάβες στα κύτταρα του ανθρώπου. Αν και έχουμε ανακαλύψει ήδη αρκετές προσεγγίσεις οι οποίες βοηθούν να ξεπεραστεί το παραπάνω πρόβλημα, τα αντιιικά φάρμακα σήμερα είναι πολύ λιγότερα συγκριτικά με την πληθώρα αντιβιοτικών που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση των βακτηριακών λοιμώξεων.

Πώς Λειτουργούν τα Αντιιικά;

Τα αντιιικά φάρμακα παρεμβαίνουν σε οποιοδήποτε από τα στάδια πολλαπλασιασμού ενός ιού. Προκειμένου να πολλαπλασιαστεί, ένας ιός θα πρέπει να προσδεθεί στο κύτταρο-ξενιστή, να καταφέρει να εισέλθει στο εσωτερικό του και να χρησιμοποιήσει τους μηχανισμούς του κυττάρου προκειμένου να αντιγράψει το γενετικό του υλικό, παράγοντας παράλληλα τις απαραίτητες πρωτεΐνες. Σε καθένα από τα παραπάνω βήματα, το γενετικό υλικό και οι πρωτεΐνες του ιού αλληλεπιδρούν με διάφορα κύτταρα του ξενιστή, με κάθε μία από τις παραπάνω αλληλεπιδράσεις να αποτελεί δυνητικά στόχο για την ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων. Τα φάρμακα αυτά συχνά μιμούνται τα μόρια των κυττάρων του ξενιστή με σκοπό να περιορίσουν τον πολλαπλασιασμό του ιού.

Ένα κομμάτι του πολλαπλασιασμού που αποτελεί συχνά στόχο των αντιιικών φαρμάκων είναι η αντιγραφή του DNA ή RNA γενετικού υλικού του ιού με σκοπό να παραχθούν νέα σωματίδια. Οι ιοί χρησιμοποιούν τις δικές τους πολυμεράσες για την εκπλήρωση του παραπάνω σκοπού. Οι πολυμεράσεις προσθέτουν τα νουκλεοτίδια (τα δομικά στοιχεία του γενετικού υλικού) ένα προς ένα προκειμένου να σχηματιστεί μία νέα αλυσίδα DNA ή RNA.

Η ακυκλοβίρη για παράδειγμα, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται στη θεραπεία του έρπητα, στοχεύει ακριβώς αυτό το στάδιο στον πολλαπλασιασμό των ιών. Η μολυμεράση του ιού αντιλαμβάνεται το φάρμακο ως ένα ακόμα δομικό στοιχείο για το γενετικό υλικό. Ωστόσο, μόλις το ενσωματώσει σε αυτό, σταματά άμεσα η περαιτέρω επιμήκυνση της αλυσίδας.

Ένα άλλο φάρμακο, η οσελταμιβίρη (Tamiflu), δρα στο στάδιο της εξόδου νέων ιών από το κύτταρο που έχει μολυνθεί. Ο ιός χρησιμοποιεί την πρωτεΐνη νευραμινιδάση προκειμένου να διασπάσει το κύτταρο και να απελευθερώσει τα νέα σωματίδια που έχει δημιουργήσει. Η οσελταμιβίρη προσδένεται στη νευραμινιδάση και την αδρανοποιεί.

Καθώς, όπως βλέπουμε τα αντιιικά δεν μπορούν να εξουδετερώσουν άμεσα τους ιούς, παρά μόνο να περιορίσουν τον πολλαπλασιασμό τους, η καταστροφή των ιών που παραμένουν στον οργανισμό εναποτίθεται στη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτός είναι και ο λόγος που η χορήγηση των αντιιικών πρέπει να ξεκινά νωρίς στην πορεία της νόσου, όταν ο αριθμός των σωματιδίων του ιού είναι σχετικά χαμηλός. Το Tamiflu, για παράδειγμα, είναι περισσότερο αποτελεσματικό όταν χορηγείται μέσα σε 48 ώρες από την εμφάνιση των συμπτωμάτων.

Γιατί Υπάρχουν Τόσο Λίγα Αντιιικά Σήμερα;

Το γεγονός ότι σήμερα έχουν πάρα πολλά αντιβιοτικά αλλά ελάχιστα αντιιικά φάρμακα αποδίδεται σε διάφορους παράγοντες.

Αρχικά, τα αντιβιοτικά ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά το 1928 και χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά σε ασθενείς το 1940. Το πρώτο αντιιικό φάρμακο, η ιδοξυριδίνη, αναπτύχθηκε ως αντικαρκινική θεραπεία το 1959 και παρατηρήθηκε ότι μπορεί να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό των ιών το 1961. Το 1963 εγκρίθηκε ως θεραπεία για τις λοιμώξεις από έρπητα στους οφθαλμούς.

Ένας ακόμη λόγος που η ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων αποτελεί πρόκληση σε σχέση με τα βακτήρια αποτελεί τον αριθμό των στόχων για την ανάπτυξη φαρμάκων. Τα βακτήρια αποτελούν ολόκληρα ζωντανά κύτταρα τα οποία έχουν όλες τις μεταβολικές οδούς που χρειάζονται για την επιβίωσή τους, επομένως έχουν αρκετούς στόχους για τα φάρμακα. Έχουν επίσης χαρακτηριστικές δομές, όπως για παράδειγμα το κυτταρικό τοίχωμα, οι οποίες δεν παρατηρούνται στα ανθρώπινα κύτταρα. Αυτό σημαίνει ότι μπορούμε να αναπτύξουμε φάρμακα τα οποία στοχεύουν συγκεκριμένες δομές των βακτηρίων, καταστρέφοντας έτσι τα παθογόνα, χωρίς να προκαλούν βλάβες στα ανθρώπινα κύτταρα. Επιπλέον, καθώς τα βακτήρια έχουν αναπτύξει αντιβιοτικές ουσίες για να αντιμετωπίσουν ανταγωνιστικά είδη βακτηρίων, υπάρχουν ήδη αρκετά «αντιβιοτικά» στη φύση.

Οι ιοί, αντιθέτως, βρίσκονται στο εσωτερικό των κυττάρων του ανθρώπου και βασίζονται στους μηχανισμούς των τελευταίων για τον πολλαπλασιασμό τους, γεγονός που περιορίζει σε μεγάλο βαθμό τους στόχους για τα φάρμακα. Ακόμη, στη φύση δεν υπάρχουν φυσικά αντιιικά, γεγονός που σημαίνει ότι η ανάπτυξη φαρμάκων αυτής της κατηγορίας ξεκινά πάντοτε από το μηδέν.

Δεν πρέπει να ξεχνάμε επίσης, ότι το σχήμα που μπορεί να έχει ένα αντιιικό φάρμακο είναι πολύ περιορισμένος καθώς, όπως προαναφέρθηκε, το φάρμακο θα πρέπει να «μοιάζει» με ένα δομικό στοιχείο του ιού και να αναγνωρίζετε από τις ιικές πρωτεΐνες.

Ωστόσο, η μεγαλύτερη πρόκληση στην ανάπτυξη των αντιιικών φαρμάκων είναι να διασφαλιστεί ότι δεν επηρεάζει τα υγιή κύτταρα του ξενιστή. Για παράδειγμα, σε φάρμακα όπως η ακυκλοβίρη, τα οποία μιμούνται νουκλεοτίδια, δεν υπάρχει κίνδυνος να επηρεάσουν και το DNA των κυττάρων, εκτός από το γενετικό υλικό των ιών;

Φυσικά, υπάρχουν τρόποι να ξεπεραστεί το παραπάνω πρόβλημα. Στην ακυκλοβίρη, για παράδειγμα, το φάρμακο που χορηγείται στους ασθενείς περιλαμβάνει μία αδρανή μορφή της ουσίας, η οποία ενεργοποιείται από τις ιικές πρωτεΐνες. Με τον τρόπο αυτό διασφαλίζεται ότι το φάρμακο επηρεάζει μόνο τον ιό, χωρίς να έχει επιδράσεις στο DNA των κυττάρων του ξενιστή.

Μία ομοιότητα των αντιιικών με τα αντιβιοτικά είναι ότι τόσο οι ιοί όσο και τα βακτήρια μπορούν να αναπτύξουν ανθεκτικότητα σε αυτά, μέσω αλλαγών στις πρωτεΐνες ή το γενετικό τους υλικό. Γνωρίζουμε σήμερα ότι η ανθεκτικότητα στα αντιιικά αποτελεί σημαντικό πρόβλημα. Για παράδειγμα, οι αδαμαντάνες ήταν ένα φάρμακο που στο παρελθόν χρησιμοποιούσαμε πολύ συχνά στην αντιμετώπιση της γρίπης, ωστόσο σήμερα οι ιοί που κυκλοφορούν έχουν αναπτύξει ανθεκτικότητα.

Πώς Χρησιμοποιούνται τα Αντιιικά στην Αντιμετώπιση της COVID-19;

Τα φάρμακα που είναι αναπτύσσονται για την αντιμετώπιση ενός ιού, είναι συνήθως αποτελεσματικά και ενάντια σε άλλους ιούς, καθώς οι πολυμεράσες ή άλλες ιικές πρωτεΐνες μπορεί να εμφανίζονται σε ένα μεγάλο εύρος ιών.

Ωστόσο, στον SARS-CoV-2 και γενικότερα στους κορονοϊούς δεν είναι δυνατό να χρησιμοποιήσουμε φάρμακα για άλλους ιούς. Αυτό συμβαίνει γιατί οι ιοί της οικογενείας αυτής έχουν μία επιπλέον πρωτεΐνη η οποία ελέγχει τη δράση της πολυμεράσης. Η πρωτεΐνη αυτή μπορεί να ανιχνεύσει το φάρμακο που έχει τοποθετηθεί λανθασμένα στην αλυσίδα νουκλεοτιδίων και να το απομακρύνει, επιτρέποντας έτσι στον ιό να συνεχίσει τον πολλαπλασιασμό του.

Η ρεμδεσιβίρη είχε δοκιμαστεί στο παρελθόν στην αντιμετώπιση του ιού Ebola, ωστόσο δεν αποδείχθηκε αποτελεσματική. Το φάρμακο αυτό μιμείται επίσης τα νουκλεοτίδια που προστίθενται στο γενετικό υλικό του ιού, ωστόσο δεν σταματά άμεσα την επιμήκυνση της αλυσίδας του RNA. Μετά την ενσωμάτωση του φαρμάκου, η πολυμεράση συνεχίζει να προσθέτει νέα νουκλεοτίδια, ωστόσο η παρουσία του φαρμάκου παραμορφώνει σε μεγάλο βαθμό το σχήμα της αλυσίδας, με αποτέλεσμα να είναι αδύνατο να επιμηκυνθεί περαιτέρω. Η ελεγκτική πρωτεΐνη των κορονοϊών, «βλέπει» τα νέα νουκλεοτίδια που προστέθηκαν στην αλυσίδα μετά τη ρεμδεσιβίρη και δεν μπορεί να αναγνωρίσει το σφάλμα, με αποτέλεσμα η πολυμεράση τελικά να απενεργοποιείται.

Ο παραπάνω μηχανισμός, αν και ακούγεται αποτελεσματικός, πρακτικά δεν έχει επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό τη θεραπεία των ασθενών με COVID-19. Ωστόσο, σε μία κλινική δοκιμή με 1.062 ασθενείς που είχαν νοσηλευτεί για COVID-19 διαπιστώθηκε ότι αυτοί που είχαν λάβει ρεμδεσιβίρη ανάρρωσαν ταχύτερα σε σχέση με αυτούς που έλαβαν placebo. Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα, το φάρμακο έχει εγκριθεί σήμερα και χορηγείται σε νοσηλευόμενους ασθενείς.

Ωστόσο, από τα μέχρι σήμερα δεδομένα φαίνεται ότι η ρεμδεσιβίρη δεν μπορεί να περιορίσει τα ποσοστά θνητότητας της COVID-19. Το Νοέμβριο, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO), βασιζόμενος σε μία δική του κλινική μελέτη, συνέστησε το φάρμακο να μην χορηγείται σε ασθενείς που νοσηλεύονται, καθώς δεν μπορεί να βελτιώσει την πρόγνωσή τους.

Τα αποτελέσματα της παραπάνω μελέτης είναι αναμενόμενα αν αναλογιστούμε τον τρόπο που λειτουργούν τα αντιιικά. Καθώς η ρεμδεσιβίρη χρειάζεται αρκετές ενδοφλέβιες εγχύσεις, μπορεί να χορηγηθεί μόνο σε ασθενείς που νοσηλεύονται. Ωστόσο, όταν ο ασθενής με COVID-19 φτάσει στο στάδιο που χρειάζεται να νοσηλευτεί, αυτό σημαίνει ότι έχει περάσει ήδη αρκετός χρόνος, που σημαίνει ότι έχει παρέλθει το στάδιο που είναι αποτελεσματικό το φάρμακο.

Η Gilead Sciences, η παρασκευάστρια εταιρία της ρεμδεσιβίρης έχει ήδη αρχίσει να αναπτύσσει μία εισπνεόμενη μορφή του φαρμάκου, η οποία ιδανικά θα μπορεί να χορηγηθεί στους ασθενείς πριν χρειαστούν νοσηλεία. Άλλες εταιρίες εργάζονται επίσης στην ανάπτυξη αντιστοίχων φαρμάκων. Για παράδειγμα, η Seley-Radtke, έχει προχωρήσει αρκετά την ανάπτυξη ενός νουκλεοτιδικού αναλόγου, το οποίο λέγεται ΑΤ527. Το φάρμακο αυτό βρίσκεται αυτή τη στιγμή στο στάδιο των κλινικών δοκιμών με ανθρώπους εθελοντές. Αντίστοιχα με τη ρεμδεσιβίρη, δεν δρα άμεσα, επομένως μπορεί να αποφύγει τη δράση της ελεγκτικής πρωτεΐνης των κορονοϊών. Το φάρμακο χορηγείται σε μορφή χαπιού και σύμφωνα με την εταιρία θα μπορεί να χορηγηθεί τόσο σε ασθενείς που νοσούν ήπια, όσο και σε νοσηλευόμενους ασθενείς ή ακόμα και προληπτικά.

Αρκετοί επιστήμονες παγκοσμίως αναζητούν σήμερα νέα φάρμακα για την COVID-19. Για το σκοπό αυτό εξετάζονται αρκετά διαφορετικά φάρμακα (όχι μόνο αντιιικά) στο εργαστήριο ως προς την ικανότητά τους να αντιμετωπίζουν τον SARS-CoV-2 στα πλαίσια του προγράμματος Rapidly Emerging Antiviral Drug Discovery Initiative (READDI). Η υπόθεση του παραπάνω προγράμματος είναι ότι, καθώς ο ιός επηρεάζει αρκετούς μηχανισμούς του κυττάρου στον άνθρωπο, θα είναι δυνατό να βρεθούν φάρμακα τα οποία επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού, χωρίς να προκαλούν σημαντικές βλάβες στον ασθενή. Αυτό επιτρέπει στους γιατρούς να εξετάσουν φάρμακα τα οποία είχαν αρχικά αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση του καρκίνου, των ψυχώσεων, των φλεγμονωδών νόσων ή των αυτοανόσων νοσημάτων.

Ο σκοπός του προγράμματος READDI, στο οποίο συμμετέχουν πανεπιστήμια, φαρμακευτικές εταιρίες και μη κυβερνητικές οργανώσεις, δεν επικεντρώνεται αποκλειστικά στην COVID-19. Οι επιστήμονες που συμμετέχουν στο πρόγραμμα έχουν ως στόχο να αναπτύξουν φάρμακα τα οποία θα μας βοηθήσουν να αντιμετωπίσουμε μελλοντικές λοιμώξεις.

Εξετάζοντας την ασφάλεια των φαρμάκων αυτών εκ των προτέρων, θα είναι ευκολότερο να τα δοκιμάσουμε άμεσα ως προς την αποτελεσματικότητά τους σε μία μελλοντική πανδημία.