Στις 10 Ιανουαρίου, ερευνητές από την Κίνα δημοσίευσαν για πρώτη φορά την αλληλουχία RNA του νέου κορονοϊού ως προδημοσίευση. Τις αμέσως επόμενες ημέρες, οι επιστήμονες που αναπτύσσουν εμβόλια με βάση το γονιδίωμα ξεκίνησαν τις προσπάθειες για την ανάπτυξη ενός εμβολίου για τον COVID-19. Γνώριζαν ότι όσο πιο γρήγορα ξεκινήσει η παραπάνω διαδικασία, τόσο πιο γρήγορα θα έχουμε ένα διαθέσιμο εμβόλιο.

Και είχαν δίκιο! Μόλις  66 ημέρες αργότερα ξεκίνησαν οι κλινικές δοκιμές για το πρώτο εμβόλιο με βάση το γονιδίωμα. Οι επιστήμονες χορήγησαν στους εθελοντές το mRNA-1273, ένα εμβόλιο που χρησιμοποιεί αγγελιαφόρο RNA (mRNA), το οποίο είχε αναπτυχθεί από την εταιρία βιοτεχνολογίας Moderna, Inc και το National Institute of Allergy and Infectious Diseases των ΗΠΑ.

Στις 27 Ιουλίου, μετά την επιτυχία των πρωίμων κλινικών δοκιμών, το mRNA-1273 και ένα άλλο εμβόλιο με mRNA, το BNT162b2, από τις BioNTech και Pfizer, ξεκίνησαν την 3η φάση των κλινικών δοκιμών, στην οποία συμμετέχουν συνολικά 60.000 εθελοντές. Το χρονοδιάγραμμα αυτό ήταν πολύ ταχύτερο σε σχέση με προηγούμενα εμβόλια.Σύμφωνα με τους ειδικούς, ενδέχεται να έχουμε αποτελέσματα από τις παραπάνω δοκιμές πριν την έλευση του χειμώνα.

Παρά την πρωτόγνωρη ταχύτητα με την οποία αναπτύχθηκε το νέο εμβόλιο, η αλήθεια είναι ότι τα mRNA εμβόλια αποτελούν μία νέα προσέγγιση που δεν έχει εξεταστεί εκτενώς. Κανένα από τα εμβόλια που κυκλοφορούν σήμερα δεν χρησιμοποιεί τον παραπάνω μηχανισμό, ενώ δεν υπάρχει εμβόλιο mRNAπου εξετάστηκε σε μεγάλης κλίμακας κλινικές δοκιμές. Αν η τεχνολογία αυτή αποδειχθεί αποτελεσματική, θα μιλάμε πλέον για μία επανάσταση στο πεδίο της εμβολιολογίας (vaccinology).

Το Γενετικό Πλεονέκτημα

Τα εμβόλια για τους ιούς ανήκουν σε μία από τις ακόλουθες 2 κατηγορίες: Τα εμβόλια με βάση τις πρωτεΐνες και τα εμβόλια με βάση τα γονίδια.

Τα εμβόλια της πρώτης κατηγορίας περιέχουν το αντιγόνο που εκκινεί την ανοσιακή απόκριση. Παραδείγματα εμβολίων αυτής της κατηγορίας είναι αυτά της πολιομυελίτιδας και της γρίπης, τα οποία περιέχουν αδρανοποιημένους ιούς, ή τα εμβόλια της ηπατίτιδας Β και του HPV, τα οποία περιέχουν σωματίδια που ομοιάζουν με τον ιό.

Τα εμβόλια με βάση τα γονίδια, ωστόσο, βασίζονται σε ένα διαφορετικό μηχανισμό. Ουσιαστικά περιέχουν «γενετικές οδηγίες» τις οποίες μεταβιβάζουν στα κύτταρα του ξενιστή έτσι ώστε τα τελευταία να παράξουν τα αντιγόνα. Για τους κορονοϊούς, το αντιγόνο αυτό είναι η πρωτεΐνη ακίδα επιφανείας την οποία χρησιμοποιεί ο ιός για να προσδεθεί και να εισέλθει στα κύτταρα. Ουσιαστικά δεν εκθέτουμε τον οργανισμό στην πρωτεΐνη. Αυτό που κάνουμε είναι να χορηγούμε τη γενετική πληροφορία που καθοδηγεί τα κύτταρα έτσι ώστε να παράξουν την πρωτεΐνη ακίδα, εκκινώντας με τον τρόπο αυτό την ανοσιακή απόκριση.

Η προσέγγιση αυτή δεν είναι εντελώς νέα. Στα εμβόλια με ζωντανούς εξασθενημένους ιούς, όπως για παράδειγμα αυτά της ιλαράς, της παρωτίτιδας και της ερυθράς, οι ιοί που περιέχει το εμβόλιο ενσωματώνουν το γενετικό τους υλικό στα κύτταρα του ξενιστή, με αποτέλεσμα τα τελευταία να παράγουν αντίγραφα του ιού που εκκινούν απόκριση με αντισώματα και Τ λεμφοκύτταρα. Στα νέα γονιδιακά εμβόλια (με ιούς-φορείς ή DNA ή mRNA), οι επιστήμονες συνθέτουν και εισάγουν τη γενετική πληροφορία από το εκάστοτε παθογόνο με σκοπό να προκληθεί ανοσιακή απόκριση.

Στην τεχνική με ιό-φορέα μεταφέρουμε γενετική πληροφορία σε άλλον αθώο ιό (συνήθως ιό του κοινού κρυολογήματος)  τροποποιημένο ώστε να μπορεί να πολλαπλασιάζεται στον ξενιστή. Τα εμβόλια DNA ή mRNA μεταφέρουν νουκλεϊκά οξέα τα οποία συχνά περικλείονται σε ένα νανοπερίβλημα. Χρησιμοποιώντας οποιαδήποτε από τις παραπάνω μεθόδους είναι δυνατό να παρασκευάσουμε εμβόλια για αρκετές διαφορετικές λοιμώξεις.

Η παραπάνω τεχνική ήταν άμεσα διαθέσιμη όταν πρωτοεμφανίστηκε η πανδημία του COVID-19. Οι επιστήμονες που ακολούθησαν άμεσα αυτή την προσέγγιση, χρησιμοποίησαν πλατφόρμες  που ήταν ήδη έτοιμες στην αρχή της πανδημίας. Το μόνο που έπρεπε να εξεταστεί είναι ποιο είναι το τμήμα του ιού που πρέπει να περιέχει το εμβόλιο.

Χάρη στις έρευνες που είχαν γίνει για τον ιό SARS-CoV το 2002 και τον ιό MERS-CoV σχεδόν 10 χρόνια αργότερα, οι επιστήμονες γνώριζαν ότι θα πρέπει να επικεντρωθούν περισσότερο στην πρωτεΐνη ακίδα. Γνώριζαν επίσης ποιες τροποποιήσεις πρέπει να γίνουν προκειμένου να σταθεροποιηθεί η πρωτεΐνη, με αποτέλεσμα η ανοσιακή απόκριση να είναι ισχυρότερη και πιο ασφαλής. Οι επιστήμονες είχαν εξετάσει επίσης τρόπους για τον «καθαρισμό» του mRNA από άλλες ουσίες, ενώ γνώριζαν ότι θα πρέπει να περιβάλλεται από λιπιδικό καψίδιο προκειμένου να μην αποδομηθεί άμεσα με την είσοδό του στον οργανισμό. Τα λιπιδικά αυτά καψίδια, τα οποία είχαν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν σε προηγούμενες θεραπείες που χρησιμοποιούν mRNA, βοηθούν επίσης το mRNA να διαπεράσει την κυτταρική μεμβράνη, ενώ ενισχύουν τη δράση του εμβολίου.

Σε αντίθεση με άλλα εμβόλια, αυτά που χρησιμοποιούν mRNA δεν χρειάζονται αυγά ή κύτταρα, επομένως έχουν χαμηλότερο κόστος και παρασκευάζονται ταχύτερα. Ουσιαστικά, τα εμβόλια αυτά αποτελούν χημικές ουσίες που έχουν πολλαπλασιαστεί σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα. Το γεγονός αυτό καθιστά εύκολη τη μαζική παρασκευή τους, αν και αυτό δεν έχει γίνει ποτέ στο παρελθόν.

Γιατί mRNA;

Στις 20 Αυγούστου, 30 εμβόλια για τον COVID-19 βρίσκονται στο στάδιο των κλινικών δοκιμών, ενώ 139 εξετάζονται ακόμα σε προκλινικό στάδιο. Τα παραπάνω εμβόλια βασίζονται είτε σε πρωτεΐνες είτε σε γονίδια, ωστόσο φαίνεται ότι τα τελευταία έχουν ένα ανοσολογικό πλεονέκτημα. Εκτός από την παραγωγή αντισωμάτων και Τ βοηθητικών CD4+ λεμφοκυττάρων, τα εμβόλια αυτά προσελκύουν και CD8+ κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα, μέσω της οδού του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας τάξης Ι.

Τα εμβόλια που χρησιμοποιούν DNAή mRNA έχουν ένα ακόμα πλεονέκτημα. Εφόσον δεν χρησιμοποιούν άλλους ιούς για να μεταφέρουν τη γενετική πληροφορία, δεν υπάρχει ο κίνδυνος προϋπάρχουσας ανοσίας, η οποία μπορεί να περιορίσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Αν το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέψει άμεσα τον ιό που θα χρησιμοποιήσουμε, πριν αυτός προλάβει να μολύνει κύτταρα, τότε το εμβόλιο δεν θα είναι αποτελεσματικό. Η ανοσία αυτή διαφέρει ανάλογα με τη χώρα, επομένως ένα εμβόλιο αυτού του είδους πιθανώς θα έχει διαφορετική αποτελεσματικότητα σε κάθε πληθυσμό.

Η προϋπάρχουσα ανοσία μπορεί να εξηγήσει επίσης γιατί το εμβόλιο με αδενοιό-φορέα της CanSino Biologics Inc και ορισμένα άλλα εμβόλια από την Κίνα δεν κατάφεραν να προκαλέσουν παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων στις κλινικές δοκιμές φάσης 1. Η προϋπάρχουσα ανοσία για τον αδενοϊό 5 (Ad5) με εξουδετερωτικά αντισώματα φτάνει ακόμα και το 80% σε ορισμένες χώρες της Αφρικής. Μία προηγούμενη κλινική μελέτη ενός εμβολίου για τον HIV μάλιστα, είχε διαπιστώσει ότι οι άνδρες με προϋπάρχουσα ανοσία για τον Ad5 είχαν αυξημένο κίνδυνο να μολυνθούν με  HIV μετά τη χορήγηση ενός εμβολίου με Ad5.

Θέλοντας να ξεπεράσουν τα παραπάνω προβλήματα, οι επιστήμονες που ανέπτυξαν το ChAdOx1 nCoV-19, το εμβόλιο δηλαδή του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης και της AstraZeneca, χρησιμοποίησαν έναν αδενοϊό που μολύνει χιμπατζήδες και όχι ανθρώπους. Ωστόσο, ενδέχεται η διασταυρούμενη ανοσία να προκαλέσει προβλήματα και σε αυτό το εμβόλιο.

Τα mRNA εμβόλια έχουν επίσης και άλλα πλεονεκτήματα σε σχέση με τα DNA εμβόλια. Στα εμβόλια DNA, το γενετικό υλικό πρέπει να εισέλθει στον πυρήνα του κυττάρου-ξενιστή. Από εκεί, παράγεται RNA, το οποίο ταξιδεύει από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα, όπου χρησιμοποιείται για την παραγωγή πρωτεϊνών. Ωστόσο, η γενετική πληροφορία μπορεί να εισέλθει στον πυρήνα μόνο κατά τη διαίρεση του κυττάρου, γεγονός που καθιστά τη μέθοδο αυτή λιγότερο αποτελεσματική.

Οι ερευνητές προσπαθούν να ξεπεράσουν το παραπάνω πρόβλημα χρησιμοποιώντας διάφορες μεθόδους σήμερα. Τα mRNA εμβόλια, ωστόσο, δεν έχουν το παραπάνω πρόβλημα. Συγκεκριμένα, έχει διαπιστωθεί ότι το 95% των κυττάρων που έρχονται σε επαφή με το mRNA, τελικά παράγουν την πρωτεΐνη.

Τα Δεδομένα

Οι πρώτες κλινικές δοκιμές εμβολίων που δημοσιεύτηκαν είχαν εξετάσει είτε εμβόλια με αδενοϊούς είτε με mRNA. Αυτή τη στιγμή, όλα τα μάτια είναι στραμμένα στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των παραπάνω εμβολίων.

Τα εμβόλια με αδενοϊούς, έχουν εξεταστεί εκτενώς σε κλινικές δοκιμές για τον HIV ή άλλες νόσους. Το εμβόλιο της Janssen για τον Ebola, το οποίο χρησιμοποιεί 2 διαφορετικούς ιούς, εγκρίθηκε στην Ευρώπη τον Ιούλιο.

Τα mRNA εμβόλια, ωστόσο, δεν έχουν εξεταστεί στον ίδιο βαθμό. Η Γερμανική εταιρία CureVac δημοσίευσε αποτελέσματα κλινικών δοκιμών φάσης 1 για ένα εμβόλιο της λύσσας, πριν από περίπου 3 χρόνια.

Έκτοτε, έχουν εξεταστεί αρκετά mRNA εμβόλια για τη λύσσα, τη γρίπη και τον ιό Zika, καθώς και άλλους ιούς σε μικρές κλινικές δοκιμές, αρκετές από τις οποίες δεν έχουν ολοκληρωθεί ακόμα. Στα εμβόλια της λύσσας και της γρίπης, πρώιμα δεδομένα έδειξαν ότι το εμβόλιο δεν ήταν ικανό να προκαλέσει την παραγωγή επαρκούς ποσότητας εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Αν και σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, οι περισσότερες δεν ήταν σοβαρές.

Προς το παρόν, στις πρώιμες κλινικές δοκιμές εμβολίων mRNA για τον COVID-19, τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά. Τα εμβόλια φαίνεται προς το παρόν ότι μπορούν να προκαλέσουν την απαιτούμενη ανοσιακή απόκριση, ενώ η χορήγησή τους δεν συνοδεύτηκε από σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Προφανώς, και για αυτά τα εμβόλια θα πρέπει να περιμένουμε τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών φάσης 3 προκειμένου να γνωρίζουμε πόσο αποτελεσματικά ή ασφαλή είναι.

Αν και σήμερα αρκετοί έχουν εκφράσει την ανησυχία τους σχετικά με την ασφάλεια των mRNA εμβολίων, λόγω της ταχύτητας με την οποία αναπτύσσονται, υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που συνιστούν ότι είναι ασφαλή. Για παράδειγμα, το mRNA δεν μπορεί να προκαλέσει λοίμωξη από μόνο του. Επίσης δεν μπορεί να εισέλθει στον πυρήνα του κυττάρου, επομένως είναι αδύνατο να ενσωματωθεί στο DNA του ανθρώπου. Τέλος, ο οργανισμός διασπά το mRNAκαι το λιπιδικό του περίβλημα μέσα σε λίγες ώρες, κατά συνέπεια η πιθανότητα να προκαλεί μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολύ χαμηλή.

Ωστόσο, η ταχεία αποδόμηση εγείρει ερωτήματα σχετικά με την προστατευτική ισχύ που προσδίδει ένα εμβόλιο mRNA. Καθώς έχουμε ήδη καταγεγραμένα περιστατικά επαναμολύνσεων, ενώ γνωρίζουμε επίσης ότι τα αντισώματα φθίνουν ταχέως, αρκετοί επιστήμονες εξετάζουν ήδη δύο δόσεις του εμβολίου.

Προς το παρόν, πάντως, είναι αδύνατο να γνωρίζουμε ποια θα είναι η διάρκεια της ανοσίας που προσφέρει ένα εμβόλιο. Αυτό είναι κάτι που θα διαπιστωθεί μετά την κυκλοφορία του εμβολίου.

Χρήσεις εκτός του COVID-19

Αν αποδειχθεί ότι το mRNA εμβόλιο του COVID-19 είναι αποτελεσματικό, θα ανοίξει ο δρόμος για τη χρησιμοποίηση αντιστοίχων εμβολίων και σε άλλες λοιμώξεις.

Ένα πλεονέκτημα των εμβολίων mRNA είναι ότι συνήθως δεν χρειάζονται ψύξη ή διατήρηση σε χαμηλές θερμοκρασίες. Μία μελέτη από την Κίνα έδειξε προσφάτως ότι ένα mRNA εμβόλιο που εξετάζεται για τον SARS-CoV-2 μπορεί να διατηρηθεί για περισσότερο από 1 εβδομάδα σε θερμοκρασία δωματίου.

Χρησιμοποιώντας την παραπάνω πλατφόρμα, ορισμένοι επιστήμονες προσπαθούν σήμερα να αναπτύξουν ένα καθολικό εμβόλιο για όλους τους κορονοϊούς. Με τον τρόπο αυτό, στην επόμενη επιδημία ενός άλλου κορονοϊού θα έχουμε έτοιμο εμβόλιο.

Στο παρελθόν είχαν γίνει προσπάθειες για την ανάπτυξη mRNA εμβολίων για τη γρίπη και τον έρπητα των γεννητικών οργάνων., ωστόσο οι προσπάθειες αυτές δεν στέφθηκαν με επιτυχία.

Σήμερα εξετάζονται ήδη διαφορετικές προσεγγίσεις στην ανάπτυξη εμβολίων mRNA. Μία από αυτές περιλαμβάνει χορήγηση mRNA για 20 διαφορετικά αντιγόνα στο ίδιο εμβόλιο. Τα πρώτα αποτελέσματα του παραπάνω εμβολίου στα πειραματόζωα ήταν πολύ ενθαρρυντικά. Θεωρητικά, αν η προσέγγιση αυτή είναι αποτελεσματική, θα είναι δυνατό να χορηγήσουμε τα περισσότερα από 50 εμβόλια της παιδικής ηλικίας σε μόλις 2-3 δόσεις!

Προς το παρόν, ωστόσο, θα πρέπει να περιμένουμε τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών για τον COVID-19 προκειμένου να διαπιστώσουμε αν τα εμβόλια mRNA ανταποκρίνονται στις προσδοκίες.

Βιβλιογραφία: JAMA