Ένα άρθρο που δημοσιεύτηκε πριν λίγες ημέρες ανέλυσε μία νέα θεωρία που μπορεί να εξηγήσει συνολικά τις επιδράσεις του COVID-19, προσφέροντας παράλληλα μερικές νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η θεωρία αυτή έγινε αργότερα γνωστή ως «η υπόθεση της βραδυκινίνης». Πριν, ωστόσο, ασχοληθούμε με την υπόθεση αυτή, θα πρέπει να εξετάσουμε τι ακριβώς είναι η βραδυκινίνη.

Η βραδυκινίνη αποτελεί ένα πεπτίδιο με 9 αμινοξέα το οποίο έχει αρκετές βιολογικές λειτουργίες. Αρχικά, μπορεί να μειώσει την αρτηριακή πίεση προκαλώντας διαστολή των αγγείων, ωστόσο στους πνεύμονες και στο έντερο προκαλεί συσπάσεις των λείων μυών. Στους νεφρούς έχει διουρητική δράση, ενώ στο νευρικό σύστημα εμπλέκεται στην αίσθηση του πόνου. Οι υποδοχείς της βραδυκινίνης (υπάρχουν 2 διαφορετικά είδη) προσελκύουν ουδετερόφιλα (με αποτέλεσμα να έχουν σημαντικό ρόλο στις αλλεργίες και τη φλεγμονή), ενώ οι οδοί της βραδυκινίνης έχουν επίσης συνδεθεί με τη λειτουργικότητα ορισμένων καρκινικών κυττάρων. Βλέπουμε επομένως ότι η βραδυκινίνη έχει πολλαπλούς ρόλους. Οι ασθενείς που παίρνουν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) έχουν επίσης επιδράσεις και από τις οδούς της βραδυκινίνης, καθώς το ACE είναι ένα από τα ένζυμα που εμπλέκονται στην επεξεργασία ενός προδρόμου μεγαλυτέρου πεπτιδίου το οποίο τελικά μετατρέπεται σε βραδυκινίνη. Μάλιστα, ο ξηρός βήχας που εμφανίζεται ως ανεπιθύμητη ενέργεια σε κάποιους ασθενείς που παίρνουν αναστολείς του ACE, σχετίζεται μάλλον με τη βραδυκινίνη, μέσω της υπερευαισθησίας των νεύρων στους ανώτερους αεραγωγούς. Οι υποδοχείς της βραδυκινίνης Β2 σχηματίζουν επίσης πρωτεϊνικά συμπλέγματα με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης, αν και οι επιδράσεις της παραπάνω σύνδεσης δεν έχουν ακόμα αποσαφηνιστεί.

Το νέο άρθρο έχει επικεντρωθεί περισσότερο σε αυτό το κομμάτι, δηλαδή στη σύνδεση ανάμεσα στη βραδυκινίνη και το ACE. Η επιστημονική ομάδα που συνέγραψε το παραπάνω άρθρο, εξέτασε τη σύνθεση δειγμάτων πνευμονικού υγρού το οποίο είχε συλλεγεί από ασθενείς με COVID-19. Όπως διαπίστωσαν, η νόσος είχε προκαλέσει μείωση στην ποσότητα του ACE και αύξηση στην ποσότητα του ACE2 (το οποίο χρησιμοποιείται από τον SARS-CoV-2 προκειμένου να εισέλθει στα κύτταρα). Το ACE2 ήταν μάλιστα αυξημένο σχεδόν 200 φορές (συνήθως δεν βρίσκεται σε υψηλές ποσότητες στους πνευμονικούς ιστούς). Τα επίπεδα της αγγειοενσίνης ΙΙ ήταν αυξημένα σχεδόν 30 φορές, ενώ τα επίπεδα της ρενίνης και των δύο υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ήταν εκατοντάδες φορές υψηλότερα.

Οι παραπάνω μεταβολές προκάλεσαν επίσης αύξηση στα επίπεδα της βραδυκινίνης. Μάλιστα, οι περισσότερες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην παραγωγή και σηματοδότηση της βραδυκινίνης δεν είναι δυνατό να ανιχνευθούν υπό φυσιολογικές συνθήκες, ωστόσο ήταν υπερβολικά αυξημένες στους ασθενείς με COVID-19. Αντιθέτως, τα ένζυμα που εμπλέκονται στην αποδόμηση της βραδυκινίνης είχαν μειωθεί σε μεγάλο βαθμό. Στους πνευμονικούς ιστούς, οι παραπάνω μεταβολές προκαλούν άλγος, διαστολή των αγγείων και αύξηση της διαπερατότητας των αγγειακών τοιχωμάτων. Το σύστημα της βραδυκινίνης επηρεάζει επίσης την πηκτικότητα του αίματος, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει επίσης ορισμένες από τις επιδράσεις του COVID-19 σε αυτό το κομμάτι.

Μία άλλη ομάδα πρωτεϊνών, συγκεκριμένα αυτές που σχετίζονται με το υαλουρονικό οξύ, παρουσιάζουν αντίστοιχες μεταβολές στα επίπεδά τους. Το υαλουρονικό οξύ είναι ένα μεγάλο υδατανθρακικό πολυμερές που βρίσκεται σε εξωκυτταρικά υγρά (όπως για παράδειγμα στις αρθρώσεις) και παίζει ρόλο στην επούλωση των τραυμάτων, στη μετανάστευση κυττάρων, ενώ επηρεάζει και την επιφάνεια ορισμένων ιστών. Όπως συμβαίνει και με τη βραδυκινίνη, τα ένζυμα που εμπλέκονται στην παραγωγή του υαλουρονικού οξέος είναι σημαντικά αυξημένα στους ασθενείς με COVID-19, ενώ τα ένζυμα που σχετίζονται με την αποδόμηση του πολυμερούς είναι μειωμένα. Το υαλουρονικό οξύ είναι ιδιαίτερα πηχτό, επομένως η συσσώρευσή του στους πνεύμονες σε μία λοίμωξη από COVID-19 μπορεί να επιδεινώσει σημαντικά τη συμπτωματολογία. Ακόμα και πριν την πανδημία του COVID-19, η υπερβολική παραγωγή του υαλουρονικού οξέος είχε συνδεθεί με αναπνευστική δυσχέρεια, χαμηλά επίπεδα οξυγόνου και ορισμένα ακτινολογικά ευρήματα που σήμερα συνδέονται με τον COVID-19. Το σύστημα του υαλουρονικού οξέος συνδέεται επίσης σε κάποιο βαθμό με το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, αν και η σύνδεση αυτή είναι αρκετά σύνθετη, καθώς το πολυμερές μπορεί να λάβει διάφορες μορφές καθεμία από τις οποίες έχει διαφορετικές επιδράσεις στις πρωτεΐνες και τους υποδοχείς. Όπως τόνισαν οι επιστήμονες στο άρθρο τους, ωστόσο, το υαλουρονικό οξύ έχει ήδη αναδειχθεί ως παράγοντας που επηρεάζει την παθολογία του COVID-19.

Βασιζόμενοι στα παραπάνω δεδομένα, οι συγγραφείς περιγράφουν το μοντέλο της «καταιγίδας βραδυκινίνης», μέσω του οποίου συνδέουν τα επίπεδα της βραδυκινίνης με διάφορα κομμάτια της παθολογίας του COVID-19. Το παραπάνω μοντέλο μπορεί να εξηγήσει επίσης και άλλες κλινικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με τη λοίμωξη, όπως η υποκαλιαιμία και η χαμηλή βιταμίνη D. Αν και η υπόθεση αυτή φαίνεται ότι μπορεί να εξηγήσει αρκετά κομμάτια της παθολογίας του COVID-19, δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι οι περισσότερες θεωρίες αυτού του είδους τελικά δεν επαληθεύονται. Ή έστω δεν επαληθεύονται εξ’ ολοκλήρου. Προκειμένου να διαπιστώσουμε αν η παραπάνω υπόθεση ανταποκρίνεται στην πραγματικότητα, θα πρέπει να κάνουμε τις κατάλληλες έρευνες. Προς το παρόν, ωστόσο, φαίνεται ότι η υπόθεση της βραδυκινίνης μπορεί να εξηγήσει αρκετά από τα αναπάντητα ερωτήματα σήμερα για τον COVID-19. Μία αναδρομή στη βιβλιογραφία σχετικά με τους μηχανισμούς της βραδυκινίνης ενδεχομένως θα ανατρέψει την παραπάνω θεωρία. Ας μην ξεχνάμε ότι η διαθέσιμη βιβλιογραφία είναι ιδιαίτερα εκτενής και, βασιζόμενοι σε αυτή, θα μπορέσουμε σε μεγάλο βαθμό να αποφανθούμε αν η υπόθεση αυτή είναι αληθής.

Το θετικό είναι ότι, αν η υπόθεση επαληθευτεί, θα έχουμε την ευκαιρία να εξετάσουμε άμεσα αρκετά φάρμακα που έχουν ήδη εγκριθεί. Αν και ορισμένα από αυτά πιθανώς δεν θα είναι ιδανικά (όπως τα ανδρογονικά στεροειδή τα οποία μειώνουν την παραγωγή βραδυκινίνης αλλά έχουν αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες), άλλα όπως η ικατιβάντη (ανταγωνιστής των υποδοχέων της βραδυκινίνης Β2) και η εκαλλαντίδη (αναστολέας της καλλικρεΐνης) παίζουν σημαντικό ρόλο στην παραγωγή της βραδυκινίνης. Και τα δύο παραπάνω φάρμακα μπορούν να αναστείλουν αρκετούς από τους μηχανισμούς που αναδεικνύει η έρευνα. Το hymecromone είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει τη σύνθεση του υαλουρονικού οξέος. Η θυμοσίνη β-4 είναι μία πρωτεΐνη που επηρεάζει τη σύνδεση ανάμεσα στη βραδυκινίνη και τις διαταραχές της πηκτικότητας. Όπως προαναφέρθηκε, τα συμπληρώματα βιταμίνης D μπορεί να έχουν επίσης χρησιμότητα, καθώς οι υποδοχείς της βιταμίνης συνδέονται τόσο ε τη διαπερατότητα των αγγείων όσο και με το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει ήδη αναδειχθεί ως παράγοντας κινδύνου στην παρούσα πανδημία. Όπως υποστήριξαν οι συγγραφείς του άρθρου, όλα τα παραπάνω φάρμακα φαίνονται πολλά υποσχόμενα στη θεραπεία του COVID-19 και θα πρέπει να εξεταστούν σε κλινικές δοκιμές. Ιδιαίτερα το hymecromone, καθώς είναι γενώσιμο και φτηνό, αν αποδειχθεί ότι μπορεί να βελτιώσει την πνευμονική λειτουργία σε ασθενείς με COVID-19, θα αποτελέσει σημαντικό όπλο στη μάχη κατά της πανδημίας.

Βιβλιογραφία: Science