Μία ομάδα ερευνητών από το Chinese Academy of Sciences εξέτασε σχεδόν 3.500 φάρμακα και μικρά μόρια που έχουν εγκριθεί για άλλες νόσους με σκοπό να διαπιστώσει αν κάποιο από αυτά έχει χρησιμότητα στην αντιμετώπιση του COVID-19. Ένα φάρμακο που ξεχώρισε από την παραπάνω ανάλυση ήταν η κεφταζιδίμη, ένα αντιβιοτικό που έχει χρησιμοποιείται σήμερα στην αντιμετώπιση της πνευμονίας. Το φάρμακο αυτό έχει την ικανότητα να προσδένεται στους υποδοχείς που χρησιμοποιεί ο ιός SARS-CoV-2 για να εισέλθει στα κύτταρα.

Η έρευνα έχει αναρτηθεί προς το παρόν ως προδημοσίευση στην ιστοσελίδα bioRxiv.

Προκειμένου να αντιμετωπίσουν την παγκόσμια εξάπλωση του COVID-19, γιατροί και ερευνητές σε όλο τον κόσμο αναζητούν μεθόδους για τον περιορισμό των μολύνσεων από τον ιό SARS-CoV-2. Καθώς σήμερα γνωρίζουμε πλέον ορισμένες μεθόδους που χρησιμοποιεί ο ιός για να μολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα, οι περισσότερες προσπάθειες για την πρόληψη των μολύνσεων έχουν επικεντρωθεί σε αυτές.

Ο SARS-CoV-2 φέρει συγκεκριμένες πρωτεΐνες στην επιφάνειά του, τις πρωτεΐνες ακίδες (spike). Ένα κομμάτι των πρωτεϊνών αυτών έχει περιοχές που λέγονται RBD (περιοχές πρόσδεσης στον υποδοχέα / receptor binding domains) οι οποίες προσδένονται στους υποδοχείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) οι οποίες βρίσκονται στα κύτταρα του ξενιστή. Μόλις οι RBD προσδεθούν στους υποδοχείς ACE2, ο ιός μπορεί να συντηχθεί με την κυτταρική μεμβράνη του ξενιστή και να εισέλθει στο κύτταρο.

Ορισμένες στρατηγικές πρόληψης των λοιμώξεων αποτρέπουν την πρόσδεση στου ιού στους υποδοχείς του ξενιστή. Για παράδειγμα, αρκετά μονοκλωνικά αντισώματα που αναπτύχθηκαν προσφάτως στοχεύουν την πρωτεΐνη spike του ιού.

Ωστόσο, η προσέγγιση αυτή δεν μπορεί να εφαρμοστεί άμεσα και σε μεγάλη κλίμακα, καθώς πρέπει να εξεταστεί πρώτα σε κλινικές δοκιμές αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε μεγάλο αριθμό εθελοντών και για μεγάλη διάρκεια. Επιπλέον, το κόστος των μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι πολύ υψηλό, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει την ευρεία χρήση τους.

Δοκιμάζοντας Παλαιότερα Φάρμακα

Μία άλλη στρατηγική για την αντιμετώπιση του ιού είναι η χρησιμοποίηση φαρμάκων που έχουν εγκριθεί για άλλες νόσους. Καθώς τα φάρμακα αυτά έχουν ήδη εξεταστεί ως προς την ασφάλειά τους στους ανθρώπους, μπορούν να χρησιμοποιηθούν άμεσα εφόσον αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη ή αντιμετώπιση του COVID-19.

Βασιζόμενοι στην παραπάνω προσέγγιση, οι ερευνητές εξέτασαν 3.581 φάρμακα και μικρά μόρια που έχουν εγκριθεί από το FDA, το Spectrum Collection και το Targetmol Natural Compound Library, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο AlphaScreen.

Από την αρχική ανάλυση κατάφεραν να ταυτοποιήσουν συνολικά 75 φάρμακα τα οποία μπορούσαν να αναστείλουν την πρόσδεση των RBD στους υποδοχείς ACE2 κατά τουλάχιστον 45%. Ακολούθως, έκαναν μία περαιτέρω ανάλυση και κατέληξαν σε 10 φάρμακα με υψηλότερη αποτελεσματικότητα τα οποία ήταν η λεβοντόπα, η κεφταζιδίμη, η θειική μπλεομυκίνη, η νορεπινεφρίνη, η υδροχλωρική τριεντίνη, η χινιοφόνη, η αιματεΐνη, η θεαφλαβίνη, η μπλεομυκίνη και η μυρισετίνη.

Τα Δεδομένα για την Κεφταζιδίμη

Η κεφταζιδίμη είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην κατηγορία των κεφαλοσπορινών. Χρησιμοποιείται συνήθως στη θεραπεία της βακτηριακής πνευμονίας και θεωρείται ασφαλές για τους ασθενείς που δεν έχουν αλλεργία στις κεφαλοσπορίνες.

Εξετάζοντας περισσότερο τις επιδράσεις του παραπάνω φαρμάκου, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι προσδένεται ειδικά και ισχυρά στις περιοχές RBD της πρωτεΐνης ακίδας, όχι όμως στην εξωκυτταρική επιφάνεια των ACE2. Η κεφταζιδίμη μπορεί επίσης να αποτρέψει την πρόσδεση των RBD του κορονοϊού στα επιθηλιακά και πνευμονικά κύτταρα των κυψελίδων, τα οποία επίσης εκφράζουν τους υποδοχείς ACE2.

Η κεφταζιδίμη είχε επίσης την ικανότητα να προλαμβάνει την είσοδο ψευδοϊών SARS-CoV-2 στα κύτταρα, δηλαδή παρόμοιων ιών με τον SARS-CoV-2 οι οποίοι επίσης χρησιμοποιούν τους υποδοχείς ACE2 για να εισέλθουν στα κύτταρα. Η συγκέντρωση της κεφταζιδίμης που χρειάζεται προκειμένου να επιτευχθεί η αναστολή κατά 50% ήταν περίπου 113 μM, και το φάρμακο δεν παρουσιάζει καμία τοξικότητα σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες από τα 400 μΜ.

Στη θεραπεία της πνευμονίας, η συγκέντρωσης της κεφταζιδίμης στο αίμα μπορεί να φτάσει ακόμα και τα 300 μΜ. Οι επιστήμονες υποστήριξαν ότι στην παραπάνω συγκέντρωση, η κεφταζιδίμη μπορεί να αναστείλει τον SARS-CoV-2 κατά 96% in vitro.

Εκτός της κεφταζιδίμης οι ερευνητές εξέτασαν επίσης 14 ακόμα κεφαλοσπορίνες, όπως η κεφραδίνη και η κεφαζολίνη, ωστόσο τα φάρμακα αυτά δεν είχαν χρησιμότητα στην πρόληψη του SARS-CoV-2.

Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι η προστατευτικές δράσεις της κεφταζιδίμης αποδίδονται στις χημικές ιδιότητες της 2-αμινοθειαζόλης, μίας οξίμης με εκτεθειμένο ισοβουτυρικό οξύ στο τελικό κομμάτι, καθώς και τη θετικά φορτισμένη πυριδίνη. Τα παραπάνω αλληλεπιδρούν με τα RBD της πρωτεΐνης ακίδας, εμποδίζοντας την πρόσδεσή της στους ACE2 υποδοχείς.

Καθώς το φάρμακο αυτό έχει ήδη εγκριθεί, οι επιστήμονες υποστήριξαν ότι πιθανώς μπορεί να χορηγηθεί άμεσα σε ασθενείς. Υποστήριξαν επίσης ότι με ορισμένες τροποποιήσεις στη χημική δομή του μορίου, πιθανώς το φάρμακο μπορεί να γίνει ακόμα πιο αποτελεσματικό.