Τα κύτταρα, δηλαδή οι μονάδες που συνθέτουν τον οργανισμό μας, μπορούν να δημιουργήσουν αντίγραφα του εαυτού τους βοηθώντας μας έτσι να αναπτυχθούμε, να αντιμετωπίσουμε τις διάφορες νόσους και να αναρρώσουμε από τους τραυματισμούς. Φέρουν μηχανισμούς οι οποίοι διασφαλίζουν τη μεταφορά της γενετικής πληροφορίας από τη μία γενιά στην επόμενη και ελέγχουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, επιτρέποντας στον οργανισμό μας να «χτίσει» ή να αναπληρώσει διάφορους ιστούς.

Ωστόσο, καθώς τα κύτταρα διαιρούνται για να παραχθούν νέα κύτταρα, μπορεί να συμβούν σφάλματα τα οποία είναι γνωστά ως μεταλλάξεις. Αν ένα κύτταρο συγκεντρώσει αρκετές μεταλλάξεις στα γονίδια που ελέγχουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μεταβίβαση του γονιδιώματος από τη μία γενιά στην επόμενη, δηλαδή τα ογκοκατασταλτικά γονίδια και τα ογκογονίδια, χάνει τη σταθερότητά του και πολλαπλασιάζεται ταχύτερα από το φυσιολογικό, γεγονός που οδηγεί σε καρκίνο. Ορισμένα από τα μεταλλαγμένα γονίδια μπορεί να επιταχύνουν την ταχύτητα με την οποία εμφανίζονται μεταλλάξεις, ένα φαινόμενο γνωστό ως γενετική αστάθεια.

Τα γονίδια της γενετικής αστάθειας μπορεί να είναι κατάλοιπα από μία εποχή όπου οι μονοκύτταροι οργανισμοί έπρεπε να προσαρμοστούν σε περιβάλλοντα που παρουσίαζαν ταχείες μεταβολές. Τα ίδια γονίδια μπορεί να έχουν δευτερεύουσες λειτουργίες οι οποίες είναι σημαντικές για την ανάπτυξη των πολυκυτταρικών οργανισμών, με αποτέλεσμα να καθίστανται απαραίτητα παρά το ρόλο τους στην αστάθεια.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1950, οι επιστήμονες υποστήριξαν ότι χρειάζεται να γίνουν δύο μεταλλάξεις για να προκληθεί καρκίνος. Συγκεκριμένα, υποστήριξαν ότι πρέπει να γίνει μετάλλαξη τόσο στο γονίδιο που κληρονομούμε από τη μητέρα, όσο και σε αυτό που κληρονομούμε από τον πατέρα μας. Η καταστροφή των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή οι μεταλλάξεις στα ογκογονίδια που προκαλούν καρκίνο είναι επομένως εξαιρετικά σπάνιο φαινόμενο, καθώς πρέπει να προκληθούν βλάβες και στα δύο γονίδια που κληρονομούμε. Η θεωρία ωστόσο σύντομα ανετράπη εξ’αιτίας του μεγάλου αριθμού καρκίνων που παρατηρούνται.

Σήμερα, γνωρίζουμε πλέον ότι ο καρκίνος μπορεί να εμφανιστεί ευκολότερα απ’όσο πίστευαν οι επιστήμονες του παρελθόντος. Διεξάγοντας πειράματα σε μύκητες και ανθρώπινα κύτταρα από καλλιέργειες, μία ομάδα επιστημόνων, επικεφαλής της οποίας ήταν ο Μιγκέλο Κοέλο, διαπίστωσε ότι αρκεί ένα μεταλλαγμένο γονίδιο για να επιταχυνθεί η εμφάνιση καρκίνου. Στα πειράματά τους ουσιαστικά εξομοιώθηκε ένα γεγονός που συμβαίνει στα πρώτα στάδια του καρκίνου και συγκεκριμένα η εμφάνιση γενετικής στάθειας, η οποία χαρακτηρίζεται από ταχύτερη συσσώρευση μεταλλάξεων και γονιδιακές αλλαγές που μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή να ενεργοποιήσουν τα ογκογονίδια.

Μέχρι σήμερα δεν ήταν εύκολο να διαπιστωθεί πού και πότε ξεκινά η γονιδιακή αστάθεια για δύο λόγους. Πρώτον, γιατί οι βιοψίες όγκων προέρχονται από ένα προχωρημένο στάδιο του καρκίνου και επομένως φέρουν πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις και δεύτερον, γιατί οι έρευνες με μοντέλα οργανισμών στοχεύουν στην απενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων. Ο στόχος της παρούσας έρευνας ήταν να εξετάσει την αρχική μετάβαση από την γονιδιακή σταθερότητα στην αστάθεια. Για να πετύχουν τον παραπάνω στόχο, οι επιστήμονες επέλεξαν κύτταρα τα οποία είναι ικανά να επιβιώσουν από διαφορετικά φάρμακα, με κάθε «βήμα» στην επιβίωσή τους να περιλαμβάνει απενεργοποίηση ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου.

Προσομοιάζοντας δύο σημαντικά χαρακτηριστικά της εμφάνισης του καρκίνου, δηλαδή την απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων και την ανθεκτικότητα στα φάρμακα, οι ερευνητές επέτρεψαν στα κύτταρα να «επιλέξουν» πώς θα εμφανίσουν αυξημένο ρυθμό μεταλλάξεων. Προς έκπληξη των ερευνητών, αντί για δύο μεταλλάξεις, μία μοναδική ετεροζυγωτική μετάλλαξη (στο ένα από τα δύο αντίγραφα ενός γονιδίου) ήταν ο προτιμώμενος τρόπος για να εμφανιστεί αστάθεια. Αυτό σημαίνει ότι αρκεί μία μόλις μετάλλαξη για να εμφανιστεί καρκίνος.

Η παρατήρηση αυτή έρχεται σε αντίθεση με τις μέχρι σήμερα θεωρίες οι οποίες υποστήριζαν ότι πρέπει να υπάρχει μετάλλαξη και στα δύο γονίδια για να εμφανιστεί καρκίνος. Επίσης, καθώς μία ετερόζυγη μετάλλαξη σε ένα μοναδικό γονίδιο αρκεί για να προκληθεί γενετική αστάθεια και ο άνθρωπος φέρει 300 τέτοια γονίδια, είναι πιθανό τα κύτταρα να «επιλέγουν» αυτό το μηχανισμό για να μεταλλαχθούν ταχύτερα. Ως αποτέλεσμα, η πιθανότητα να επηρεαστούν ογκοκατασταλτικά, ογκογονίδια ή γονίδια που ευνοούν τις μεταστάσεις ή την αντίσταση στη φαρμακευτική θεραπεία, είναι σημαντικά υψηλότερη, γεγονός που ενισχύει την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου.

Από την έρευνα φαίνεται επομένως, ότι μία ετερόζυγη μετάλλαξη από ένα σύνολο πολλών γονιδίων, είναι ένας εύκολος τρόπος για τα κύτταρα να αποκτήσουν ικανότητα «υπερ-μετάλλαξης» που επιτρέπει στον καρκίνο να αναπτυχθεί ταχύτερα. Αντίστοιχα με τα βακτήρια, τα οποία αυξάνουν τον ρυθμό πολλαπλασιασμού τους σε εχθρικό περιβάλλον, όπως για παράδειγμα ένα αντιβιοτικό, τα ευκαρυωτικά κύτταρα έχουν επίσης γονίδια που επιταχύνουν την εξέλιξή τους, επιτρέποντάς τους να αποφύγουν τη ρύθμιση του πολλαπλασιαμού.

Συνεργαζόμενοι με μία ερευνητική ομάδα από το Κέντρο Γενωμικής Ιατρικής στο γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης, επικεφαλής της οποίας ήταν ο Ρικάρντο Πίντο, οι επιστήμονες κατάφεραν να εξετάσουν αν το ομόλογο των γονιδίων αστάθειας που ανακαλύφθηκε στους μύκητες έχει αντίστοιχη δράση και στα ανθρώπινα κύτταρα. Η θεωρία τους επιβεβαιώθηκε, καθώς τα 5 από τα 6 γονίδια που εξέτασαν προκαλούσαν γενετική αστάθεια όταν οι επιστήμονες τα απενεργοποιούσαν. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν συνολικά 57 ανθρώπινα γονίδια αστάθειας, 47 από τα οποία δεν είχαν ενοχοποιηθεί στο παρελθόν για τον καρκίνο και επομένως χρειάζονται περαιτέρω έρευνα. Επιπλέον, αρκετά από τα γονίδια δεν έχουν κάποια γνωστή δράση στη ρύθμιση του γονιδιώματος, γεγονός που δείχνει ότι άλλες κυτταρικές οδοί, όπως ο μεταβολισμός και ο έλεγχος ποιότητας των πρωτεϊνών μπορεί να εμπέκονται επίσης στην εμφάνιση αστάθειας.

Μία άλλη θεωρία, την οποία οι ερευνητές θα εξετάσουν στο μέλλον, υποστηρίζει ότι διαφορετικά είδη καρκίνου χρειάζονται διαφορετικές μορφές αστάθειας (και γονιδίων) στα διάφορα στάδια της ανάπτυξής τους. Καθώς διαφορετικοί ιστοί εκφράζουν διαφορετικά γονίδια, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι άλλοι στόχοι δρουν τοπικά για να ξεκινήσει ο καρκίνος και άλλοι δρουν αργότερα στις μεταστάσεις και την ανθεκτικότητα στη θεραπεία.

Για να επιβεβαιώσουν την υπόθεσή τους, οι επιστήμονες θα αναπτύξουν πειραματικά συστήματα εξέλιξης σε οργανοειδή και μοντέλα ζώων, όπου θα δοκιμάσουν το ρόλο της αστάθειας σε διάφορες μορφές καρκίνου, παρατηρώντας σε ποια στάδια είναι σημαντικότερη και πως επηρεάζει τις διάφορες θεραπείες.

Η γενετική αστάθεια παίζει ρόλο και στην κυτταρική γήρανση. Είναι γνωστό ότι καθώς ένα κύτταρο διαιρείται, η ταχύτητα που μεταλλάσσεται το γενετικό του υλικό αυξάνεται. Βραχύνονται επίσης τα χρωμοσώματα και συμβαίνουν δομικές αναδιατάξεις. Ωστόσο, η αιτία των παραπάνω φαινομένων δεν είναι ακόμα γνωστή. Μήπως η αστάθεια είναι αποτέλεσμα της κυτταρικής γήρανσης και της αδυναμίας του κυττάρου να επιδιορθώσει τις βλάβες του ή το αντίστροφο; Ο Κοέλο ανακάλυψε ότι οι μονοκύτταροι οργανισμοί μπορούν να πολλαπλασιάζονται χωρίς να παρουσιάζεται γήρανση και πιστεύει ότι η μελέτη του μηχανισμού μέσω του οποίου διατηρείται η γενετική τους σταθερότητα είναι το κλειδί.

Στοχεύει επομένως, να δημιουργήσει μία ομάδα η οποία θα χρησιμοποιήσει πειραματικά συστήματα εξέλιξης για να εξερευνήσει το ρόλο της γενετικής αστάθειας στη γήρανση και την εμφάνιση του καρκίνου, δύο σημαντικών κακοηθειών με μεγάλη ατομική και κοινωνική επιβάρυνση. Μακροπρόθεσμα, οι παρατηρήσεις για τη ρύθμιση της κυτταρικής εξέλιξης μπορεί να οδηγήσουν σε στοχευμένες θεραπείες που καθυστερούν τη γενετική στάθεια σε συγκεκριμένα είδη καρκίνου και παρατείνουν τη διάρκεια ζωής.

Βιβλιογραφία: Scientific American