Οι μεντελικές διαταραχές και τα μονογονιδιακά χαρακτηριστικά είναι αποτέλεσμα συνδυασμού των αλληλομόρφων σε 1 ή λίγα γονίδια τα οποία επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό την πιθανότητα εμφάνισης μίας συγκεκριμένης νόσου ή χαρακτηριστικού. Εν αντιθέσει, τα σύνθετα χαρακτηριστικά, όπως το χρώμα των ματιών ή η καρδιαγγειακή νόσος, καθορίζονται από παραλλαγές σε πολλά γονίδια που έχουν μικρότερες επιδράσεις και δρουν για μεγαλύτερη χρονική διάρκεια, συχνά αλληλεπιδρώντας παράλληλα με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Ο αθροιστικός κίνδυνος που προέρχεται από όλα τα αλληλόμορφα του DNA τα οποία επηρεάζουν ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό λέγεται πολυγονιδιακός κίνδυνος ή γενετικός κίνδυνος.

Τι είναι;

Ο πολυγονιδιακός κίνδυνος αναφέρεται σε ένα μαθηματικό αθροιστικό κίνδυνο που περιλαμβάνει αρκετά αλληλόμορφα του DNA και έχει σκοπό να εκτιμήσει την πιθανότητα ενός αποτελέσματος, όπως η εμφάνιση μίας νόσου σε έναν ασθενή. Ο κίνδυνος αυτός είναι το αποτέλεσμα στατιστικών μοντέλων που έχουν αναπτυχθεί χρησιμοποιώντας δεδομένα από μεγάλες έρευνες μελέτης του γονιδιώματος (GWAS). Τα μοντέλα που έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση του πολυγονιδιακού κινδύνου διαφέρουν ως προς 3 σημαντικές πτυχές: τον αριθμό των γενετικών αλληλομόρφων που λαμβάνονται υπόψη, το είδος του στατιστικού μοντέλου που χρησιμοποιείται για να εκτιμηθεί ο κίνδυνος που σχετίζεται με το κάθε αλληλόμορφο και η ικανότητα του κινδύνου να χρησιμοποιηθεί στο γενικό πληθυσμό. Δεν υπάρχουν καθολικώς αποδεκτά πρότυπα για την ανάπτυξη μοντέλων πολυγονιδιακού κινδύνου, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε πολλές διαφορετικές προσεγγίσεις για την εκτίμηση του κινδύνου της ίδιας πάθησης.

Ο αριθμός των αλληλομόρφων του DNA που συμβάλλουν στην εκτίμηση του πολυγονιδιακού κινδύνου μπορεί να είναι από δεκάδες μέχρι χιλιάδες. Το στατιστικό μοντέλο πρέπει πάντοτε να λαμβάνει υπόψη τους μηχανισμούς της υποκειμένης νόσου. Για παράδειγμα, στην ανάπτυξη μοντέλου για μία πάθηση όπως η νόσος Alzheimer, ο πολυγονιδιακός κίνδυνος πρέπει να λαμβάνει υπόψη ότι ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου διαφέρει ανάλογα με την ηλικία και δεν παραμένει σταθερός στη διάρκεια ζωής ενός ατόμου. Επιπλέον, θα πρέπει να μπορεί να εκτιμήσει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου στο γενικό πληθυσμό. Για παράδειγμα, στις μελέτες του γονιδιώματος, εξετάζονται συνήθως ασθενείς με μία νόσο (περιστατικά) και άτομα χωρίς τη νόσο (ομάδα ελέγχου), ενώ στην πραγματικόττα, αρκετές παθήσεις δεν υπάρχουν σε δυαδική κατάσταση (δηλαδή παρουσία ή απουσία) αλλά σε ένα συνεχές φάσμα νόσησης (όπως για παράδειγμα από τη μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη στον προδιαβήτη και το διαβήτη τύπου 2). Για να έχουν κλινική χρησιμότητα, τα μοντέλα πολυγονιδιακού κινδύνου που βασίζονται σε GWAS πρέπει να μπορούν να εκτιμήσουν τον απόλυτο κίνδυνο εμφάνισης μίας νόσου σε ένα συνεχές φάσμα και όχι τον σχετικό κίνδυνο σε σύγκριση με μία ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, οι περισσότερες μελέτες του γονιδιώματος GWAS έχουν γίνει σε πληθυσμούς από την Ευρώπη, γεγονός που σημαίνει ότι οι παρατηρήσεις τους μπορεί να μην επεκτείνονται και σε πληθυσμούς διαφορετικής καταγωγής.

Σημαντικές Θεωρήσεις

Για ένα άτομο με ένα συγκεκριμένο συνδυασμό γενετικών παραγόντων κινδύνου, ο πολυγονιδιακός κίνδυνος εκτιμά την πιθανότητα εμφάνισης μίας νόσου με την πάροδο του χρόνου. Σημαντικότερα, ο πολυγονιδιακός κίνδυνος, όπως και κάθε άλλη εκτίμηση, δεν είναι ντετερμινιστικός, δηλαδή μη γενετικοί παράγοντες που επηρέαζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, όπως οι αλλαγές στον τρόπο ζωής, καθώς και διάφορες παρεμβάσεις, μπορεί να επηρεάσουν την πορεία της νόσου που έχει προβλεφθεί. Αντίστοιχα, ένας χαμηλός πολυγονιδιακός κίνδυνος δεν αποκλείει την πιθανότητα εμφάνισης μίας νόσου.

Τα προϊόντα που προσφέρουν απευθείας εκτίμηση του πολυγονιδιακού κινδύνου στον καταναλωτή πολλαπλασιάζονται συνεχώς, ωστόσο η εκτίμηση που προσφέρουν δεν βασίζεται στα αυτστηρά κριτήρια που εφαρμόζονται στην ιατρική πράξη. Ένας ακριβής πολυγονιδιακός κίνδυνος μπορεί να προσφέρει σημαντικά οφέλη στην κλινική πράξη. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με τον υψηλότερο πολυγονιδιακό κίνδυνο στεφανιαίας νόσου διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου και μπορεί να έχουν οφέλη από τη θεραπεία με στατίνες. Ο πολυγονιδιακός κίνδυνος μπορεί να επηρεάσει επίσης τις προσεγγίσεις στις προληπτικές εξετάσεις. Για παράδειγμα το USPSTF των ΗΠΑ συνιστά ότι δεν πρέπει να γίνεται εξέταση PSA σε όλους τους άνδρες καθώς οι κίνδυνοι υπερβαίνουν τα οφέλη για την εξέταση αυτή. Προσφάτως, ωστόσο, μία εξέταση πολυγονιδιακού κινδύνου κατάφερε να εκτιμήσει με ακρίβεια τον κίνδυνο επιθετικού καρκίνου του προστάτου, γεγονός που δείχνει ότι θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης για να ταυτοποιηθούν τα άτομα που θα είχαν οφέλη από την εξέταση PSA. Μία αντίστοιχη προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού στις γυναίκες και να καθοριστεί ο χρόνος που πρέπει να ξεκινήσει η προληπτική μαστογραφία.

Είναι σημαντικό να κατανοήσουμε ότι ο πολυγονιδιακός κίνδυνος δεν αποτελεί διαγνωστική εξέταση. Ουσιαστικά εκτιμά τον κίνδυνο εμφάνισης μίας νόσου και δεν προσφέρει καμία πληροφορία σχετικά με την παρουσία της ή όχι σε έναν ασθενή. Ο διαχωρισμός αυτός δημιουργεί ορισμένες λεπτές αλλά σημαντικές μεθοδολογικές θεωρήσεις σχετικά με τον τρόπο που εκτιμούμε τα αποτελέσματα του πολυγονιδιακού κινδύνου. Αρχικά, οι περισσότρες έρευνες GWAS εξετάζουν ασθενείς με μία συγκεκριμένη νόσο με βάση τον επιπολασμό της στον πληθυσμό. Ωστόσο, ο πολυγονιδιακός κίνδυνος που εκτιμάται με βάση τα παραπάνω δεδομένα χρησιμοποιείται σε μία προσπάθεια να εκτιμήσει τη συχνότητα και όχι τον επιπολασμό της νόσου. Δεύτερον, η εκτίμηση της ακρίβειας του πολυγονιδιακού κινδύνου είναι ακόμα αντικείμενο συζήτησης. Αρκετοί ερευνητές χρησιμοποιούν διαγνωστικά μέτρα, όπως τη θετική ή αρνητική προγνωστική ισχύ για να ποσοτικοποιήσουν την αποτελεσματικότητα και ακρίβεια του πολυγονιδιακού κινδύνου, καθώς και την ικανότητά του να διαχωρίζει ομάδες ασθενών από ομάδες υγιών ατόμων.

Αξία

Η αξία του πολυγονιδιακού κινδύνου δεν είναι δυνατό να εκτιμηθεί μέχρι η κλινική του χρησιμότητα να εξεταστεί με έρευνες και κλινικές δοκιμές. Αρκετές εταιρίες προσφέρουν ήδη τις παραπάνω εξετάσεις εκτίμησης πολυγονιδιακού κινδύνου σε σχετικά χαμηλό κόστος. Καθώς η ανάλυση της αλληλουχίας του γονιδιώματος γίνεται προοδευτικά όλο και πιο φτηνή και ευρέως διαθέσιμη, θα είναι ευκολότερο να εκτιμηθεί ο πολυγονιδιακός κίνδυνος σε χαμηλό κόστος.

Συμπέρασμα

Ο πολυγονιδιακός κίνδυνος για τα σύνθετα νοσήματα θα αποτελέσει κομμάτι της κλινικής πράξης στο προσεχές μέλλον. Ωστόσο, η γενετική προδιάθεση για την εμφάνιση σύνθετων νόσων δεν πρέπει να εξετάζεται ξεχωριστά, αλλά σε συνδυασμό με παράγοντες από τον τρόπο ζωής και το περιβάλλον που επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου.

Βιβλιογραφία: JAMA