Τα σκιαγραφικά με βάση το γαδολίνιο έχουν φέρει επανάσταση στην μαγητική τομογραφία (MRI) καθώς μπορούν να αποτυπώσουν αλλοιώσεις που δεν ήταν ορατές στο παρελθόν είτε με την MRI είτε με άλλες απεικονιστικές εξετάσεις. Από την αρχική της έγκριση το 1988, εκτιμάται ότι περισσότερες από 450 εκατομμύρια δόσεις γαδολινίου έχουν χορηγηθεί παγκοσμίως. Οι MRI με γαδολίνιο είναι ιδιαίτερα ασφαλείς, καθώς ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται μόλις στο 0.07-2.4%, ποσοστά σημαντικά χαμηλότερα από αυτά της αξονικής τομογραφίας ή της αγγειογραφίας. Οι περισσότερες αντιδράσεις είναι ήπιες και περιλαμβάνουν άλγος στην περιοχή της έγχυσης, κεφαλαλγία, ναυτία, παραισθησίες ή ίλιγγο. Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις είναι εξαιρετικά σπάνιες.

Το γαδολίνιο έχει χηλιωθεί σε γραμμικό ή μακροκυκλικό οργανικό προσδέτη γεγονός που καθιστά ασφαλές το κατά τα άλλα τοξικό στοιχείο. Το χηλικό γαδολίνιο πιστεύαμε αρχικά ότι παραμένει άθικτο, με τους περισσότερους παράγοντες να απομακρύνονται από τα νεφρά ενώ άλλους από το ήπαρ. Οι υποθέσεις αυτές αμφισβητήθηκαν στα τέλη της δεκαετίας του 1990 με την ανακάλυψη της νεφρογενούς συστηματικής ίνωσης (NSF), μίας σπάνιας πάθησης που εμφανίζεται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας που εκτίθενται στο γαδολίνιο. Στους ασθενείς αυτούς παρατηρείται προοδευτική συσσώρευση γαδολινίου στους ιστούς, ακόμα και απουσίας επιπλέον έκθεσης στο γαδολίνιο, γεγονός που δείχνει ότι προκαλείται απελευθέρωση από αποθήκες ιστών, όπως για παράδειγμα τα οστά. Αν και ο μηχανισμός δεν έχει κατανοηθεί πλήρως, η αποχηλίωση του γαδολινίου (δηλαδή η αποδέσμευση του γαδολινίου από τον οργανικό προσδέτη) πιστεύεται ότι παίζει κεντρικό ρόλο στην παθολογία της νόσου.

Το 2006 το FDA των ΗΠΑ ενημέρωσε το κοινό για τα περιστατικά της NSF και το 2007 προστέθηκε μία προειδοποίηση στη συσκευασία του προϊόντος. Το 2010 προστέθηκαν επιπλέον λεπτομέρειες σχετικά με τον έλεγχο για οξεία και χρόνια νεφρική νόσο πριν τη χορήγηση του σκιαγραφικού, σε συνδυασμό με την αναφορά συγκεκριμένων φαρμάκων που πρέπει να αποφεύγονται καθώς σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης NSF. Μόλις εφαρμόστηκαν οι αλλαγές αυτές, τα περιστατικά NSF εξαλείφθηκαν σχεδόν τελείως.

Το 2014 παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση σε 381 ασθενών που έκαναν MRI μεταξύ της συσσώρευσης του γαδολινίου και της έντασης των σημάτων της T1 στον οδοντωτό πυρήνα και της ωχράς σφαίρας. Επόμενες έρευνες που εξέτασαν 13 ασθενείς που είχαν εκτεθεί σε 4 ή περισσότερες εξετάσεις με γαδολίνο επιβεβαίωσαν την παρουσία της ουσίας σε όλους τους ασθενείς σε αντίθεση με 10 ασθενείς που δεν είχαν κάνει τη συγκεκριμένη εξέταση. Πιστεύουμε σήμερα ότι το γαδολίνιο διατηρείται σε μικρές ποσότητες στο εγκεφαλικό παρέγχυμα μετά τις μαγνητικές τομογραφίες, ακόμα και σε περιοχές που δεν υπάρχει αλλαγή στην ένταση της σηματοδότησης του T1. Επιπλέον, γαδολίνιο ανευρίσκεται μετά από μία δόση ενδοφλέβιας χορήγησης γραμμικών και μακροκυκλικών παραγόντων. Η έκταση της κατακράτησης του γαδολινίου σχετίζεται με το μέγεθος της δόσης και τη σταθερότητα της χηλίωσης, αν και η διατήρηση των χημικών μορφών που διατηρούνται μπορεί να διαφέρει στις διάφορες υποκατηγορίες των εξετάσεων με γαδολίνιο.

Δεν είναι σαφές αν οι μικρές ποσότητες γαδολινίου που κατακρατείται μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε μία έρευνα με 246.557 ασθενείς, από τους οποίους 99.739 είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση γαδολινίου, τα ποσοστά παρκινσονιμού ήταν 1.16% μεταξύ αυτών που δεν είχε χρησιμοποιηθεί σκιαγραφικό αντίθεσης στην MRI και 1.17% μεταξύ αυτών που είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση γαδολινίου, χωρίς να υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά μετά την προσαρμογή για διάφορους παράγοντες. Ωστόσο, το 2017 το MIDAC, ένα παράρτημα του FDA, ανέφερε τις κλινικές εκδηλώσεις μίας ομάδας 132 ασθενών μετά την έκθεση σε γαδολίνιο, οι οποίες περιελάμβαναν αρθρικά και γνωστικά συμπτώματα, ορισμένα από τα οποία παρουσιάζουν επικάλυψη με τα συμπτώματα που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν στους ασθενείς με NSF. Καθώς τα συμπτώματα αυτά είναι σχετικά οξέα ως προς την εμφάνισή τους, συχνά ξεκινούν αμέσως μετά από μία έκθεση στο γαδολίνιο. Το γεγονός αυτό δεν είναι ικανό να στοιχειοθετήσει μία σχέση αιτίας-αποτελέσματος καθώς τα συμπτώματα εμφανίζεται πριν είναι δυνατό να γίνει κατακράτηση του γαδολινίου.

Το Δεκέμβριο του 2017 το FDA εξέδωσε μία ανακοίνωση αναφορικά με την ασφάλεια του γαδολινίου, ζητώντας να αναγράφεται προειδοποίηση για την κατακράτηση της συγκεκριμένης ουσίας σε όλα τα φάρμακα αυτής της τάξεως. Με την ίδια ανακοίνωση ζήτησε να γίνουν περαιτέρω μελέτες προκειμένου να εκτιμηθεί η ασφάλεια των φαρμάκων αυτών. Ως αποτέλεσμα, οι 4 παρασκευαστές παραγόντων με γαδολίνιο στις ΗΠΑ συνέταξαν ένα γράμμα με τίτλο “Dear Health Care Provider” το Μάιο του 2018, στο οποίο προειδοποίησαν τους γιατρούς ότι το γαδολίνιο μπορεί να παραμείνει στον οργανισμό αρκετούς μήνες ή και χρόνια μετά τη λοίμωξη. Το γράμμα αυτό συμπεριέλαβε όλα τα αποτελέσματα ερευνών από τα οποία φαίνεται ότι η κατακράτηση είναι υψηλότερη στους γραμμικούς παράγοντες και χαμηλότερη στους μακροκυκλικούς. Στο ίδιο γράμμα αναφέρεται ότι δεν έχει αποδειχθεί καμία παθολογική ή κλινική συνέπεια από την κατακράτηση του γαδολινίου στον εγκέφαλο.

Προκειμένου να «εκπαιδεύσουν» τους ασθενείς, το FDA και οι παρασκευαστές των παραγόντων γαδολινίου συνέγραψαν ένα οδηγό ο οποίος πρέπει να δίδεται σε κάθε ασθενή πριν από μία εξέταση MRI με γαδολίνιο. Ο οδηγός αυτός πληροφορεί τους ασθενείς ότι μικρές ποσότητες του γαδολινίου μπορεί να κατακρατώνται, με τις μεγαλύτερες ποσότητες να σχετίζονται με τους γραμμικούς προσδέτες καθώς και ότι δεν έχει ταυτοποιηθεί ακόμα κάποια αρνητική επίδραση.

Περιορισμοί των ερευνών σχετικά με την κατακράτηση γαδολινίου

Αν και οι παράγοντες με γαδολίνιο χρησιμοποιούνται εδώ και περισσότερο από 30 χρόνια, η γνώση σχετικά με τις επιδράσεις τους στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Αρχικά, οι έρευνες σε ζώα υπεραπλουστεύουν την κατανόηση της φαρμακοκινητικής και της βιοκατανομής του γαδολινίου. Στα ποντίκια, περισσότερο από το 99% του γαδολινίου απομακρύνεται αρχικά από το ουροποιητικό σύστημα μέσα σε 24 ώρες. Στους ανθρώπους, ωστόσο, το 73-99% του γαδολινίου απομακρύνεται μέσα σε 24 ώρες ανάλογα με το είδος του φαρμάκου. Το μικρό αυτό κλάσμα στους ανθρώπους μπορεί να κατακρατείται σε αρκετούς ιστούς μεταξύ των οποίων τα οστά, το δέρμα και ο εγκέφαλος. Δεύτερον, η in vivo κατανομή στους ιστούς, η μετακίνηση μεταξύ των ιστών και η χημική ταυτότητα των ειδών του γαδολινίου που κατακρατώνται δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Τρίτον, τα δεδομένα σχετικά με τη βιολογική δράση και την δυνητική τοξικότητα των μορφών του γαδολινίου που κατακρατώνται, είναι επίσης περιορισμένα.

Ιδιαίτερη είναι η ανάγκη να κατανοηθούν περισσότερο οι επιδράσεις της κατακράτησης γαδολινίου σε δυνητικά ευπαθείς πληθυσμιακές ομάδες όπως οι ασθενείς που κάνουν συχνά εξετάσεις MRI με γαδολίνιο, τα έμβρυα και τα παιδιά που έχουν εκτεθεί στο γαδολίνιο καθώς και οι ασθενείς με σοβαρές βλάβες στα οστά, όπως για παράδειγμα αυτοί που πάσχουν από οστεοπόρωση ή νεφρική οστεοδυστροφία.

Τα τελευταία δεδομένα δεν επιβεβαιώνουν ότι η έκθεση στο γαδολίνιο μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση ανεπιθυμήτων ενεργειών. Ωστόσο, τα δεδομένα αυτά προέρχονται κατά πλειοψηφία από έρευνες παρατήρησης που δεν είχαν σκοπό να εξετάσουν σπάνιες ή ήπιες κλινικές επιδράσεις της έκθεσης στο γαδολίνιο. Νέες τεχνολογίες ίσως είναι δυνατό στο μέλλον να ταυτοποιήσουν παράγοντες κινδύνου για την κατακράτηση γαδολινίου και να επιτρέψουν καλύτερη εκτίμηση της νευρογνωστικότητας και των συμπτωμάτων. Έρευνες που βρίσκονται υπό εξέλιξη και εξετάζουν τη διαδικασία της γήρανσης ή ορισμένες μορφές καρκίνου, μπορεί να προσφέρουν χρήσιμα στοιχεία.

Η έρευνα στο μέλλον

Το Φεβρουάριο του 2018, μία συνάντηση που είχε ενορχηστρωθεί από το American College of Radiology, το Radiological Society of America και το National Institutes of Health των ΗΠΑ, συζήτησε σχετικά με τα κενά στη γνώση μας για την κατακράτηση γαδολινίου. Στη συνάντηση έλαβαν μέρος ερευνητές, ειδικοί στο χώρο καθώς και αντιπρόσωποι του FDA. Με βάση τις παρατηρήσεις της παραπάνω ομάδας δημιουργήθηκε μία σειρά προτεραιοτήτων για τις μελλοντικές έρευνες, έτσι ώστε να γίνει καλύτερα κατανοητή η κλινική σημασία της κατακράτησης του γαδολινίου στους ασθενείς που λαμβάνουν αυτούς τους παράγοντες.

Συμπεράσματα

Οι MRI με γαδολίνιο αποτελούν ένα σημαντικό κομμάτι του οπλοστασίου μας για τη διάγνωση και παρακολούθηση αρκετών νόσων. Όπως συμβαίνει με όλες τις απεικονιστικές εξετάσεις, οι κίνδυνοι της εξέτασης πρέπει πάντοτε να σταθμίζονται με τα οφέλη και να εκτιμάται αν υπάρχει χρησιμότητα από αυτή. Τα οφέλη της MRI με παράγοντες γαδολινίου είναι ευρέως αναγνωρισμένα, ωστόσο είναι σημαντικό να κατανοήσουμε καλύτερα τους πιθανούς κινδύνους.

Χρειάζεται ομαδική προσπάθεια ερευνών για να απαντηθούν τα ερωτήματα σχετικά με τις αρνητικές επιδράσεις του γαδολινίου. Η προσπάθεια αυτή θα βοηθήσει να ποσοτικοποιηθεί η αναλογία οφελών/κινδύνου για την ουσία αυτή και θα καθορίσει αν υπάρχουν κίνδυνοι από την έκθεση των ιστών του ανθρώπου. Η χαμηλή συχνότητα των ανεπιθυμήτων ενεργειών σίγουρα δεν θα διευκολύνει την έρευνα, ωστόσο οι επιστήμονες της συνάντησης ελπίζουν ότι θα διευκολυνθεί η χρηματοδότηση των ερευνών αυτών, έτσι ώστε να απαντηθούν τα ερωτήματα σχετικά με την κλινική σημασία της κατακράτησης γαδολινίου.

Βιβλιογραφία: JAMA

Φωτογραφία: liz west