Ο καρκίνος ευθύνεται για εκατομμύρια θανάτους ετησίως και αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες απειλές για την υγεία του ανθρώπου. Το νόμπελ ιατρικής του 2018 αποδόθηκε σε δύο επιστήμονες που κατάφεραν να «ενεργοποιήσουν» την ικανότητα του εμφύτου ανοσοποιητικού συστήματος να επιτίθεται στα νεοπλασματικά κύτταρα. Ως αποτέλεσμα της παραπάνω ανακάλυψης ανοίγει πλέον ένας νέος δρόμος στη θεραπεία του καρκίνου.

Ο Τζέιμς Άλισον μελέτησε μία γνωστή πρωτεΐνη που λειτουργεί ως φραγμός στο ανοσοποιητικό σύστημα. Σκέφτηκε ότι ο περιορισμός της πρωτεΐνης αυτής θα επέτρεσε στα ανοσιακά κύτταρα να επιτεθούν στα νεοπλάσματα. Στη συνέχεια, έκανε πράξη τη θεωρία του αναπτύσσοντας μία νέα προσέγγιση στη θεραπεία των ασθενών.

Παράλληλα, ο Τασούκου Χόνζο, ανακάλυψε μία πρωτεΐνη των ανοσιακών κυττάρων η οποία έχει επίσης περιοριστική δράση, αλλά δρα με διαφορετικό τρόπο από την παραπάνω πρωτεΐνη. Οι θεραπείες που βασίστηκαν στη ανακάλυψή του, αποδείχθηκαν ιδιαίτερα αποτελεσματικές στη μάχη κατά του καρκίνου.

Ο Άλισον και ο Χόνζο έδειξαν ότι διαφορετικές στρατηγικές που «απελευθερώνουν» το ανοσοποιητικό σύστημα μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία του καρκίνου. Οι ανακαλύψεις τους αποτελούν σταθμό στη μάχη κατά του καρκίνου.

Μπορεί το ανοσοποιητικό μας σύστημα να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του καρκίνου;

Ο καρκίνος αφορά αρκετές διαφορετικές παθήσεις οι οποίες έχουν ως κοινό τους χαρακτηριστικό τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό μη φυσιολογικών κυττάρων τα οποία έχουν την ικανότητα να εξαπλώνονται σε υγιή όργανα και ιστούς. Σήμερα χρησιμοποιούνται διάφορες προσεγγίσεις στη θεραπεία του καρκίνου οι οποίες περιλαμβάνουν χειρουργικές επεμβάσεις, ακτινοβολία ή άλλες στρατηγικές, αρκετές από τις οποίες έχουν λάβει το βραβείο νόμπελ προηγουμένων ετών. Παραδείγματα αποτελούν η ορμονική θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτου (Χάγκινς, 1966), η χημειοθεραπεία (Έλιον και Χίτσινς, 1988) και η μεταμόσχευση μυελού των οστών για τη λευχαιμία (Τόμας 1990). Ωστόσο, οι προχωρημένες μορφές καρκίνου είναι ακόμα δύσκολο να αντιμετωπιστούν, επομένως χρειάζονται επειγόντως νέες θεραπευτικές στρατηγικές.

Στα τέλη του 19ου και τις αρχές του 20ου αιώνα διατυπώθηκε για πρώτη φορά η υπόθεση ότι η ενεργοποίηση του ανοσοποητικού συστήματος μπορεί να αποτελέσει στρατηγική για την αντιμετώπιση των νεοπλασματικών κυττάρων. Για να επιτευχθεί το παραπάνω, δοκιμάστηκε η θεωρία να μολυνθούν οι ασθενείς με βακτήρια έτσι ώστε να ενεργοποιηθεί το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι προσπάθειες αυτές είχαν μέτρια αποτελέσματα, ωστόσο μία παραλλαγή της παραπάνω στρατηγικής χρησιμοποιείται σήμερα στη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως. Οι ερευνητές κατέληξαν ότι χρειαζόμαστε καλύτερη κατανόηση του συγκεκριμένου μηχανισμού. Αρκετοί ασχολήθηκαν με τη βασική έρευνα και αποκάλυψαν σημαντικούς μηχανισμούς ρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς και τους τρόπους με τους οποίους το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει τα καρκινικά κύτταρα. Παρά τη σημαντική πρόοδο στο συγκεκριμένο τομέα, οι προσπάθειες να αναπτυχθούν γενικές στρατηγικές κατά του καρκίνου αποδείχθηκαν άκαρπες.

Ενεργοποιητές και αναστολείς στο ανοσοποιητικό μας σύστημα

Το κύριο χαρακτηριστικό του ανοσοποιητικού μας συστήματος είναι η ικανότητα να ξεχωρίζει τα «ίδια» από τα «ξένα» κύτταρα, έτσι ώστε τα βακτήρια, οι ιοί και οι υπόλοιποι εισβολείς να στοχεύονται και να καταστρέφονται από αυτό. Τα Τ κύτταρα, ένα είδος λευκών αιμοσφαιρίων, έχουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα αυτή του οργανισμού. Τα Τ κύτταρα έχουν υποδοχείς που προσδένονται στις δομές που αναγνωρίζονται ως «ξένες» και η αλληλεπίδραση αυτή ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, επιπλέον πρωτεΐνες που δρουν ως «ενεργοποιητές» των Τ κυττάρων είναι απαραίτητες για να προκληθεί μία ολοκληρωμένη ανοσιακή απόκριση. Αρκετοί επιστήμονες ανακάλυψαν επίσης πρωτεΐνες που λειτουργούν ως αναστολείς των Τ κυττάρων, με αποτέλεσμα να επιβραδύνουν ή να αποτρέπουν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η λεπτή ισορροπία μεταξύ ενεργοποιητών και αναστολέων είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Διασφαλίζει ότι το τελευταίο μπορεί να αντιμετωπίσει επαρκώς τους εξωγενείς παράγοντες, χωρίς όμως να ενεργοποιείται υπερβολικά και να προκαλεί αυτοάνοσες βλάβες στα υγιή κύτταρα και τους ιστούς.

Μία νέα αρχή για την ανοσοθεραπεία

Κατά τη δεκαετία του 1990, ο Τζέιμς Άλισον μελέτησε την πρωτεΐνη CTLA-4 η οποία βρίσκεται στα Τ κύτταρα. Ήταν ένας από τους λίγους επιστήμονες που είχαν παρατηρήσει ότι η πρωτεΐνη αυτή λειτουργεί ως αναστολέας των Τ κυττάρων. Άλλες ερευνητικές ομάδες είχαν εξερευνήσει τον μηχανισμό αυτό για τη θεραπεία των αυτοανόσων παθήσεων. Ο Άλισον, ωστόσο, είχε μία εντελώς διαφορετική ιδέα. Είχε ήδη αναπτύξει ένα αντίσωμα που μπορεί να προσδεθεί στην CTLA-4 και να αναστείλει τη λειτουργία της. Θέλησε λοιπόν, να διερευνήσει αν ο αποκλεισμός της CTLA-4 μπορεί να άρει τον φραγμό των Τ κυττάρων και να απελευθερώσει το ανοσοποιητικό σύστημα έτσι ώστε αυτό να μπορεί να «επιτεθεί» στα νεοπλασματικά κύτταρα. Ο Άλισον και οι συνεργάτες του έκαναν το πρώτο τους πείραμα στα τέλη του 1994 και στη συνέχεια το επανέλαβαν τα Χριστούγεννα του ίδιου έτους. Τα αποτελέσματα ήταν εκπληκτικά. Τα καρκινοπαθή ποντίκια είχαν θεραπευτεί χάρη στην αγωγή με τα αντισώματα που απελευθερώνουν τη λειτουργία των Τ κυττάρων. Παρά το περιορισμένο ενδιαφέρον από τις φαρμακευτικές εταιρίες, ο Άλισον συνέχισε τα προσπάθειές του να αναπτύξει μία αντίστοιχη θεραπεία για τους ανθρώπους. Σύντομα, διάφορες ομάδες είχαν ικανοποιητικά αποτελέσματα, με αποκορύφωμα το 2010, όταν μία σημαντική κλινική μελέτη διαπίστωσε μεγάλη αποτελεσματικότητα στους ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, μία μορφή καρκίνου του δέρματος. Σε ορισμένους ασθενείς της παραπάνω έρευνας, ο καρκίνος εξαφανίστηκε εντελώς. Τόσο εντυπωσιακά αποτελέσματα δεν είχαν παρατηρηθεί ποτέ στο παρελθόν σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Η ανακάλυψη της PD-1 και η σημασία της στη θεραπεία του καρκίνου

Το 1992, μερικά χρόνια πριν την ανακάλυψη του Άλισον, ο Τασούκου Χόνζο ανακάλυψε την PD-1, μία άλλη πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των Τ κυττάρων. Θέλοντας να διερευνήσει το ρόλο της συγκεκριμένης πρωτεΐνης, εξερεύνησε τη λειτουργία της μέσω μίας σειράς πειραμάτων στο εργαστήριό του στο Πανεπιστήμιο του Κιότο. Τα αποτελέσματά του έδειξαν ότι η PD-1, όπως και η CTLA-4, λειτουργεί ως αναστολέας των Τ κυττάρων, ωστόσο δρα με διαφορετικό μηχανισμό. Σε πειράματα σε ζώα, ο αποκλεισμός της PD-1 αποδείχθηκε μία πολλά υποσχόμενη στρατηγική στη μάχη κατά του καρκίνου, όπως φάνηκε από τα πειράματα του Χόνζο, αλλά και άλλων ομάδων. Το γεγονός αυτό άνοιξε το δρόμο για να στοχευθεί η PD-1 στη θεραπεία των καρκινοπαθών. Το 2012 μία έρευνα διαπίστωσε μεγάλη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των ασθενών με διάφορα είδη καρκίνου. Η αναστολή της PD-1 προκάλεσε μακροχρόνια ύφεση και πιθανή θεραπεία σε ορισμένους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο, μία πάθηση που στο παρελθόν θεωρούσαμε ουσιαστικά ανίατη.

Η θεραπεία ανοσιακών σημείων ελέγχου για τον καρκίνο σήμερα και στο μέλλον

Μετά τις αρχικές έρευνες που έδειξαν τις επιδράσεις του αποκλεισμού των CTLA-4 και PD-1, οι κλινικές εξελίξεις ήταν ραγδαίες. Γνωρίζουμε πλέον ότι η θεραπεία, η οποία συχνά αναφέρεται ως «θεραπεία ανοσιακών σημείων ελέγχου», έχει αλλάξει ριζικά την πρόγνωση για ορισμένες ομάδες ασθενών με προχωρημένες μορφές καρκίνου. Αντίστοιχα με τις υπόλοιπες θεραπείες για τον καρκίνο, συνοδεύονται από ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να είναι σοβαρές ή ακόμα και απειλητικές για τη ζωή. Αυτές προκαλούνται συνήθως από μία ανεξέλεγκτη ανοσιακή απόκριση που μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοσες αντιδράσεις, οι οποίες ωστόσο συχνά μπορούν να περιοριστούν. Οι έρευνες συνεχίζονται με σκοπό να κατανοηθούν καλύτερα οι μηχανισμοί δράσης, έτσι ώστε να βελτιωθούν οι θεραπείες και να μειωθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες.

Από τις δύο θεραπευτικές στρατηγικές, η θεραπεία ανοσιακών σημείων ελέγχου για την PD-1 έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική και έχουν παρατηρηθεί θετικές επιδράσεις από αυτή σε αρκετά είδη καρκίνου μεταξύ των οποίων ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος των νεφρών, το λέμφωμα και το μελάνωμα. Νέες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η συνδυαστική θεραπεία που στοχεύει τόσο την CTLA-4 όσο και την PD-1 μπορεί να είναι ακόμα περισσότερο αποτελεσματική, όπως φαίνεται στους ασθενείς με μελάνωμα. Κατά συνέπεια, ο Άλισον και ο Χόνζο έχουν εμπνεύσει αρκετούς ερευνητές να συνδυάσουν τις δύο μεθόδους έτσι ώστε να επιτευχθεί πιο αποτελεσματική καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Ένας μεγάλος αριθμός ερευνών για τα ανοσιακά σημεία ελέγχου βρίσκονται υπό εξέλιξη για διαφορετικά είδη καρκίνου και νέες πρωτεΐνες εξετάζονται ως στόχοι.

Για περισσότερεα από 100 χρόνια οι επιστήμονες έχουν προσπαθήσει να χρησιμοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα στη μάχη κατά του καρκίνου. Μέχρι τις ανακαλύψεις των 2 φετινών νικητών, η πρόοδος στο συγκεκριμένο τομέα ήταν αρκετά αργή. Η θεραπεία ανοσιακών σημείων ελέγχου έχει προκαλέσει σήμερα επανάσταση στην θεραπεία του καρκίνου και έχει αλλάξει τον τρόπο που προσεγγίζουμε την αντικαρκινική αγωγή.

Βιβλιογραφία: The Nobel Prize