Η μετφορμίνη αποτελεί τη φαρμακευτική θεραπεία πρώτης γραμμής για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 και το συχνότερα συνταγογραφούμενο φάρμακο παγκοσμίως, είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με την ινσουλίνη ή άλλες θεραπείες για τη μείωση της γλυκόζης. Η μετφορμίνη ανήκει στα διγουανίδια, μία τάξη φαρμάκων φυτικής προέλευσης που χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία του διαβήτη από τη δεκαετία του 1950. Δύο άλλα διγουανίδια αποσύρθηκαν από την αγορά καθώς προκαλούσαν γαλακτική οξέωση. Η μετφορμίνη είχε επίσης αποσυρθεί κάποτε λόγω ανησυχίας για την ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια, ωστόσο αργότερα αποδείχθηκε ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης αίματος και επανεισήχθη στην αγορά το 1995. Για να γίνει σωστή χρήση της μετφορμίνης πρέπει να γνωρίζουμε τις επιδράσεις της, τη σωστή δοσολογία, την ασφάλεια καθώς και τις εναλλακτικές επιλογές στη θεραπεία.

Μηχανισμός Δράσης

Έρευνες σε ανθρώπους και πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη δρα στο ήπαρ, όπου αναστέλλει τη γλυκονεογένεση αποκλείοντας ένα μιτοχονδριακό κύκλο οξειδοαναγωγής. Ωστόσο, δεν έχουν κατανοήσει ακόμα πλήρως το μηχανισμό δράσης της μετφορμίνης και οι επιδράσεις της είναι μάλλον πλειοτροπικές. Για παράδειγμα, η μετφορμίνη αυξάνει επίσης την ευαισθησία στην ινσουλίνη και δρα στο έντερο με διάφορους μηχανισμούς.

Κλινική Χρησιμότητα

Η μετφορμίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας στο διαβήτη τύπου 2 και βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο χωρίς να προκαλεί υπογλυκαιμία ή αύξηση του σωματικού βάρους. Η χρήση της υποστηρίζεται από μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη εντατικού έναντι τυπικού γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο διαβήτη τύπου 2. Η έρευνα αυτή παρατήρησε χαμηλότερα ποσοστά εμφράγματος του μυοκαρδίου (μείωση του απολύτου κινδύνου κατά 7%) και θνησιμότητας (7.1% μειωμένος κίνδυνος) σε μία υποομάδα υπέρβαρων ασθενών που είχαν χωριστεί τυχαία σε δύο ομάδες εκ των οποίων η μία έλαβε μετφορμίνη ενώ ή άλλη έκανε τη συμβατική θεραπεία (διατροφή).

Τα δεδομένα σχετικά με τα οφέλη στο καρδιαγγειακό και τη θνησιμότητα θεωρούνται πλέον αδύναμα, καθώς η υποομάδα είχε μικρό μέγεθος και η έρευνα διεξήχθη από το 1977 μέχρι το 1991 (επομένως οι παρατηρήσεις της μπορεί να μην επαληθεύονται στους πληθυσμούς του σήμερα). Επιπλέον, η έρευνα εξέτασε μία ακόμα υποομάδα ασθενών που έπαιρναν ήδη σουλφονυλουρίες. Στους ασθενείς αυτούς έγινε τυχαιοποίηση θεραπείας με μετφορμίνη και παρατηρήθηκε 11.2% αυξημένη θνησιμότητα στην ομάδα που έπαιρνε το φάρμακο. Οι ερευνητές υποστήριξαν ωστόσο ότι τα ευρήματα αυτά είναι μάλλον τυχαία. Μετα-αναλύσεις καθώς και άλλες μικρότερες μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος θανάτου από τη μετφορμίνη, ωστόσο σίγουρα χρειάζονται περισσότερες και μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές για να επιβεβαιωθούν τα περιορισμένα δεδομένα για τα οφέλη του φαρμάκου.

Στους ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο και πάσχουν από προδιαβήτη, η μετφορμίνη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη (7.2% μείωση στον απόλυτο κίνδυνο) και σχετίζεται με μέτρια απώλεια βάρους. Υπάρχουν επίσης δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση της μετφορμίνης στην αντιμετώπιση των πολυκυστικών ωοθηκών και του διαβήτη της κύησης. Η χρήση της μετφορμίνης για την πρόληψη του καρκίνου και την καθυστέρηση ορισμένων μηχανισμών που σχετίζονται με τη γήρανση, δεν υποστηρίζεται ακόμα από επαρκή κλινικά δεδομένα.

Ασφάλεια

60 χρόνια κλινικής εμπειρίας και δεδομένων από έρευνες δεν έχουν αναδείξει σχεδόν κανένα κίνδυνο από τη χρήση της μετφορμίνης. Η μοναδική εξαίρεση είναι ότι η μετφορμίνη προκαλεί υποκλινική αύξηση στο γαλακτικό οξύ και μπορεί να προκαλέσει γαλακτική οξέωση σε εξαιρετικά υψηλές δόσεις. Η μετφορμίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για τη γαλακτική οξέωση, στους οποίους περιλαμβάνονται η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, η καρδιακή ανεπάρκεια και η χρόνια νεφρική νόσος. Η εμπειρία μας από τη χορήγηση της μετφορμίνης για αρκετές δεκαετίες έχει δείξει ότι συνδέεται με κινδύνους μόνο σε μία σχετικά μικρή ομάδα ασθενών με σοβαρή δυσλειτουργία του ήπατος, της καρδίας ή των νεφρών.

Αντενδείξεις και Προφυλάξεις

Μία αντένδειξη σχετικά με τη χορήγηση της μετφορμίνης στη χρόνια νεφρική νόσο άλλαξε προσφάτως με αποτέλεσμα το φάρμακο να μπορεί να πλέον να χορηγηθεί σε ασθενείς με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 45-60mL/min και μπορεί να συνεχιστεί κανονικά σε ασθενείς με eGFR 30-45 mL/min εφόσον η νεφρική λειτουργία παρακολουθείται προσεκτικά. Η μετφορμίνη αντενδείκνυεται ακόμα για eGFR κάτω από 30 mL/min. Η γαλακτική οξέωση σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο μεσολαβείται μάλλον από συσσώρευση αυξημένων ποσοτήτων μετφορμίνης, η οποία απομακρύνεται από τους νεφρούς, ωστόσο η ίδια η ουσία δεν είναι τοξική για αυτούς.

Η μετφορμίνη πρέπει να χορηγείται επίσης με προσοχή σε ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, «ιδιαίτερα όταν συνοδεύεται από μειωμένη αιματική ροή και υποξαιμία».  Σε ασθενείς με σταθερή ρυθμισμένη καρδιακή ανεπάρκεια και επαρκή αιμάτωση των οργάνων, η χορήγηση μετφορμίνης είναι ασφαλής. Χρειάζεται επίσης προσοχή στη χορήγηση της μετφορμίνης στους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να προκαλέσει γαλακτική οξέωση, λόγω της μειωμένης απομάκρυνσης γαλακτικού οξέος. Σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο αλλά διατηρημένη ηπατική λειτουργία, δεν υπάρχουν δεδομένα για αυξημένο κίνδυνο από τη μετφορμίνη.

Καθώς η χορήγηση σκιαγραφικού με ιώδιο μπορεί να προκαλέσει έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η λήψη της μετφορμίνης πρέπει να σταματά πριν από τις απεικονιστικές εξετάσεις με ιώδιο σε ασθενείς που έχουν eGFR κάτω από 60 mL/min, ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, ηπατική ανεπάρκεια ή αλκοολισμό.

Άλλοι Περιορισμοί στη Χρήση Μετφορμίνης

Η μετφορμίνη προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες στο 25% περίπου των ασθενών, οι οποίες περιλαμβάνουν διάρροια και ναυτία. Περιορισμένα δεδομένα έχουν δείξει ότι η εκκίνηση της δόσης από τα 500 mg/d, και η σταδιακή αύξησή της, μπορεί να περιορίσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό. Η δόση μπορεί να αυξηθεί, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς, μέχρι και στα 2000 mg/d συνολικά σε μικρότερες δόσεις, καθώς η αντιυπογλυκαιμική δράση της μετφορμίνης εξαρτάται από τη δόση και τα κλινικά δεδομένα βασίζοντια σε δόσεις μέχρι και 2550 mg/d. Αν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, ο γιατρός και ο ασθενής πρέπει να συνεργαστούν για να βρουν τη δόση που ρυθμίζει τη γλυκόζη χωρίς να προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες. Ορισμένοι ασθενείς αναφέρουν και άλλους περιορισμούς για τη χρήση της μετφορμίνης, οι οποίοι περιλαμβάνουν το μεγάλο μέγεθος του χαπιού, την οσμή του και το κόστος.

Εναλλακτικές Επιλογές

Νεότερα φάρμακα μπορεί να εξεταστούν ως εναλλακτική πρώτης γραμμής φαρμακευτική θεραπεία. Τα δεδομένα για τα καρδιαγγειακά οφέλη της μετφορμίνης προέρχονται από μία υποομάδα μίας κλινικής δοκιμής που έγινε πριν σχεδόν 30 χρόνια. Αντιθέτως, η ασφάλεια και τα καρδιαγγειακά οφέλη των αναστολέων του SGLT-2 και των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 υποστηρίζονται από κλινικές δοκιμές με χιλιάδες ασθενείς στο μοντέρνο περιβάλλον των στατινών, των αντιαιμοπεταλιακών και της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης. Καθώς τα φάρμακα βοηθούν επίσης στην απώλεια βάρους χωρίς να προκαλούν υπογλυκαιμία, μπορούν να συγκριθούν με τη μετφορμίνη.

Ωστόσο, τα νέα φάρμακα έχουν εξεταστεί κυρίως ως επιπρόσθετη θεραπεία με τη μετφορμίνη σε ασθενείς με καρδιαγγειακό κίνδυνο. Δεν είναι σαφές αν τα οφέλη μπορούν να επεκταθούν σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει άλλα φάρμακα ή δεν διατρέχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Επιπλέον, η μακροπρόθεσμη ασφάλεια των νέων φαρμάκων είναι ακόμα άγνωστη. Οι αναστολείς SGLT-2 μπορεί να προκαλέσουν διαβητική κετοξέωση και ακρωτηριασμό, ενώ οι αγωνιστές του GLP-1 έχουν ενοχοποιηθεί για οξεία παγκρεατίτιδα. Αντιθέτως, η ασφάλεια της μετφορμίνης έχει επιβεβαιωθεί από δεκατίες χρήσης.

Οι οδηγίες ακόμα υποστηρίζουν τη μετφορμίνη ως πρώτης γραμμής θεραπείας για τους περισσότερους ασθενείς με μετφορμίνη, λόγω της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και του χαμηλού κόστους σε σχέση με τα νεότερα φάρμακα. Για τους ασθενείς με αντενδείξεις ή σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μετφορμίνη, οι αναστολείς του SGLT-2 και οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 μπορεί να εξεταστούν, ωστόσο η φροντίδα πρέπει να είναι εξατομικευμένη.

Βιβλιογραφία: JAMA