Ο στόχος στην αναζήτηση νέων θεραπειών για την αντιμετώπιση του χρονίου πόνου είναι η ανακάλυψη φαρμάκων με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τα οπιοειδή. Ειδικότερα, οι επιστήμονες σήμερα αναζητούν παράγοντες με μικρότερη πιθανότητα να προκαλέσουν εθισμό. Αυτή τη στιγμή μία ουσία, η EMA401, βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές δεύτερης φάσης για δύο διαφορετικές παθήσεις. Το μόριο αυτό έχει τη δυνατότητα να αντιμετωπίζει τον πόνο με πολύ χαμηλό κίνδυνο να παρουσιάσει ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς δρα έξω από τον εγκέφαλο.

Μία ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Ντούργκα Μοχαπάτρα, αναφέρει ότι ο τρόπος που πιστεύαμε ότι λειτουργούσε το παραπάνω μόριο ενδεχομένως είναι λανθασμένος. Αντί να δρα στα νευρικά κύτταρα όπως πιστεύαμε μέχρι σήμερα, φαίνεται ότι η οδός που στοχεύει το μόριο παράγει πόνο μέσω ενός είδους ανοσιακών κυττάρων που λέγονται μακροφάγα.

Η έρευνα προσφέρει σημαντικά δεδομένα σχετικά με τη λειτουργία της συγκεκριμένης οδού, είπε ο Κλίφορντ Γουλφ, ένας νευροβιολόγος στο Harvard Medical School. Ευρέως χρησιμοποιούμενα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) όπως η ασπιρίνη δρουν στα μακροφάγα για να περιορίσουν τον πόνο, πρόσθεσε ο Γουλφ, επομένως τα ευρήματα ενισχύουν τη θεωρία ότι η επικοινωνία μακροφάγων-νευρώνων αποτελεί πιθανό στόχο για την ανάπτυξη μη οπιοειδών αναλγητικών.

Οι ερευνητές στο παρελθόν πίστευαν ότι το AMA401 δρούσε αναστέλλοντας τον υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 2 (AT2R) στα αισθητικά νευρικά κύτταρα. Ωστόσο, δεν μπορούσαν να κατανοήσουν πώς το μόριο που προσδένεται στον υποδοχέα, η ορμόνη αγγειοτενσίση ΙΙ που φυσιολογικά βοηθά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, εμπλέκεται στο αίσθημα του πόνου.

Η ομάδα του Μοχαπάτρα αποφάσισε να εξετάσει τη σηματοδότηση της αγγειοτενσίνης στα ανοσιακά κύτταρα, καθώς τα κύτταρα αυτά εμπλέκονται στον πόνο που προκαλείται από ένα τραυματισμό, φλεγμονή ή βλάβη των νεύρων. Όταν συμβαίνει ένας τραυματισμός, τα μακροφάγα συρρέουν στην περιοχή αυτή όπου καθαρίζουν τα κυτταρικά υπολείμματα και επικαλύπτουν τα παθογόνα. Παρόμοια είναι και η δράση τους στον χρόνιο πόνο που προκαλείται από τις βλάβες στα νεύρα (νευροπάθειες).

Στην έρευνά τους, οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι μετά την ενεργοποίηση των AT2R υποδοχέων από την αγγειοτενσίνη ΙΙ στα μακροφάγα του δέρματος των ποντικών, τα ανοσιακά κύτταρα απελευθερώνουν δραστικές μορφές οξυγόνου (ROS). Τα ROS στη συνέχεια εισέρχονται στα κοντινά αισθητικά νευρικά κύτταρα και ενεργοποιούν ένα δίαυλο ιόντων που σχετίζεται με τον πόνο, τον TRPA1, οξειδώνοντας τα κυστεϊνικά κατάλοιπα της πρωτεΐνης. Οι οξειδωμένες κυστεΐνες αλλάζουν το σχήμα των διαύλων ιόντων, ανοίγοντάς τους και επιτρέποντας στα θετικά ιόντα όπως το νάτριο και το ασβέστιο να εισέλθουν στα νευρικά κύτταρα. Η εισροή των ιόντων προκαλεί ενεργοποίηση των κυττάρων στέλνοντας σήματα πόνου στον εγκέφαλο.

Όταν η ομάδα απέκλεισε τους υποδοχείς AT2R στα κύτταρα των ποντικών χρησιμοποιώντας ένας αναστολέα που σχετίζεται με τον EMA401, τον EMA200, μπόρεσε να αποκλείσει αυτή την οδό σηματοδότησης. Τα ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε ο EMA200 παρουσίασαν επίσης μειωμένη αισθητικότητα στον πόνο στα εργαστηριακά πειράματα.

Σε καλλιέργειες κυττάρων, ο Μοχαπάτρα και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η ίδια οδός σηματοδότησης της αγγειοτενσίνης ΙΙ υπήρχε και στα ανθρώπινα μακροφάγα και νευρικά κύτταρα. Παρατήρησαν επίσης ότι ο αριθμός των μακροφάγων ήταν αυξημένος στις τραυματισμένες νευρικές ίνες σε δερματικές βιοψίες από ασθενείς με διαβητική νευροπάθεια καθώς και ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια που είχε προκληθεί από χημειοθεραπεία.

Η ομάδα θα διερευνήσει στο μέλλον αν οι αναστολείς του AT2R είναι αποτελεσματικοί σε πειραματόζωα που πάσχουν από τις δύο παραπάνω νευροπάθειες. Η περαιτέρω έρευνα στη συγκεκριμένη οδό μπορεί στο μέλλον να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για την αντιμετώπιση του χρονίου πόνου με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Βιβλιογραφία: Chemical and Engineering News