Καθώς τα αρνητικά αποτελέσματα από τις κλινικές δοκιμές των φαρμάκων που στοχεύουν το αμυλοειδές στη νόσο Alzheimer συσσωρεύονται, αυξάνεται το ενδιαφέρον για νέες προσεγγίσεις στην αντιμετώπιση της νόσου.

Μία από τις προσεγγίσεις αυτές βασίζεται στη θεωρία σχετικά με το ρόλο του Porphyromonas gingivalis (Pg), δηλαδή του βακτηρίου που ενοχοποιείται για την περιοδοντική νόσο, το οποίο αρκετοί έχουν ενοχοποιήσει και για τη νόσο Alzheimer. Η βιοφαρμακευτική εταιρία Cortexyme Inc εξετάζει την παραπάνω θεωρία με το φάρμακο COR388, το οποίο στοχεύει τις gingipains, τις τοξικές πρωτεάσες που απελευθερώνονται από τα βακτήρια Pg.

Τα πρώιμα αποτελέσματα δείχνουν ότι το φάρμακο δεν προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες και είναι πολλά υποσχόμενο από τα αποτελέσματα των βιοδεικτών. Οι ερευνητές ελπίζουν ότι η κλινικές δοκιμές 2ης και 3ης φάσης που βρίσκονται αυτή τη στιγμή υπό εξέλιξη θα δώσουν σαφείς απαντήσεις σχετικά με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

«Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι υπάρχει ελπίδα για μία νές και πολύ διαφορετική προσέγγιση στη νόσο Alzheimer», είπε ο Μάικλ Ντέτκε, επικεφαλής της έρευνας που διεξάγεται από την Cortexyme.

Οι παρατηρήσεις της έρευνας παρουσιάστηκαν στο Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2019.

Φλεγμονή

Η θεωρία του gingipain υποστηρίζει ότι τα βακτήρια Pg παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιτιολογία της νόσου Alzheimer. Το σκεπτικό είναι ότι η λοίμωξη από το βακτήριο προκαλεί τη φλεγμονή και τα χαρακτηριστικά σημεία της νόσου Alzheimer, όπως τα νευροϊνιδικά πλέγματα πρωτεΐνης ταυ και το β αμυλοειδές.

Από προηγούμενες έρευνες έχει ήδη διαπιστωθεί ότι οι ασθενείς με περιοδοντική νόσο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο νόσου Alzheimer. Ορισμένες έρευνες έχουν δείξει επίσης ότι η ουλίτιδα συχνά προηγείται της νόσου Alzheimer, γεγονός που αποτελεί ένδειξη ότι η λοίμωξη από τα βακτήρια είναι μάλλον αιτία παρά αποτέλεσμα της νόσου, όπως υποστήριξε ο Ντέτκε.

Τα σημαντικότερα δεδομένα προέρχονται από ένα μοντέλο ποντικών με νόσο Alzheimer, δήλωσε. «Διάφορες έρευνες έχουν δείξει ότι αν βάλουμε βακτήρια Pg στο στόμα των ποντικών, εμφανίζονται όλα τα συμπτώματα της νόσου Alzheimer».

Έρευνες έχουν δείξει επίσης ότι οι περισσότεροι ασθενείς με νόσο Alzheimer έχουν βακτήρια Pg στον εγκέφαλό τους. Η ομάδα του Ντέτκε συνεργάστηκε με άλλες ερευνητικές ομάδες και συνέκρινε δείγματα εγκεφάλου από ασθενείς με νόσο Alzheimer, τα οποία συνέκριναν με αντίστοιχα δείγματα εθελοντών που δεν έπασχαν από τη νόσο. Παρατήρησαν ότι οι ασθενείς με νόσο Alzheimer είχαν επίσης λοίμωξη με το βακτήριο Pg σε ποσοστά που θεωρήθηκαν στατιστικώς σημαντικά.

«Σχεδόν το 100% των δειγμάτων από τους ασθενείς με νόσο Alzheimer είχε τα βακτήρια Pg, ενώ στην ομάδα ελέγχου μόλις το 33-40% είχε τα συγκεκριμένα βακτήρια», είπε ο Ντέτκε.

Είναι λογικό ότι κάποια άτομα που δεν πάσχουν από νόσο Alzheimer θα έχουν τα βακτήρια, καθώς τα παθολογικά σημεία της νόσου εμφανίζονται σχεδόν 20 χρόνια πριν τα κλινικά συμπτώματα, είπε ο Ντέτκε.

Πιθανώς υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που καθορίζουν ποιοι ασθενείς με τα βακτήρια Pg παρουσιάζουν νόσο Alzheimer και ποιοι όχι. Για παράδειγμα, κάποια άτομα μπορεί να έχουν καλύτερη λειτουργία του αιματοεγεφαλικού φραγμού ή καλύτερη ανοσιακή απόκριση.

«Αυτό είναι αρκετά κοινό στις διάφορες λοιμώξεις», είπε ο Ντέτκε. Σημείωσε επίσης ότι αν και το Helicobacter Pylori συνδέεται με τα έλκη στο στόμαχο, μόλις το 10% των ασθενών με το μικρόβιο παρουσιάζουν τελικά κάποιο έλκος.

Γνωστικές Λειτουργίες

Για την έρευνά τους, οι επιστήμονες έκαναν εξετάσεις γνωστικών λειτουργιών σε ένα μικρό δείγμα εθελοντών με ήπια ή μέτρια νόσο Alzheimer. 6 από τους εθελοντές έλαβαν το φάρμακο COR388 (50mg δις ημερησίως) ενώ 3 έλαβαν placebo.

Μία από τις εξετάσεις ήταν η MMSE (mini-mental state exam) η οποία έγινε στην αρχή τηε έρευνας και 28 ημέρες αργότερα. Οι εθελοντές που έπαιρναν το COR388 παρουσίασαν βελτίωση σχεδόν 1 μονάδας στη συγκεκριμένη εξέταση ενώ αυτοί που έπαιρναν placebo παρουσίασαν επιδείνωση κατά μισή μονάδα.

Επιπλέον, τα αποτελέσματα της έρευνας έδειξαν βελτίωση και σε άλλες εξετάσεις των γνωστικών λειτουργιών.

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης τα επίπεδα του RANTES, ενός σημαντικού βιοδείκτη για τη φλεγμονή, στο αίμα. Τα επίπεδα του RANTES μειώθηκαν κατά σχεδόν 30% στην ομάδα που λάμβανε το φάρμακο. Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης τον αριθμό των τμημάτων του ApoE, ενός δείκτη της δραστηριότητας του gingipain, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

«Γνωρίζουμε ότι το ApoE διασπάται στον εγκέφαλο των ασθενών με νόσο Alzheimer και τα θραύσματά του προκαλούν νευροτοξικότητα», είπε ο Ντέτκε.

Αν το COR388 επηρεάζει τον πληθυσμό του Pg, τότε θα πρέπει να μειώνει τον αριθμό των θραυσμάτων αυτών. Οι ερευνητές διαπίστωσαν 30% μείωση των θραυσμάτων του ApoE στους ασθενείς με νόσο Alzheimer.

Το φάρμακο ήταν καλώς ανεκτό στην κλινική δοκιμή φάσης 1 a/b. Παρατηρήθηκαν ήπιες μόνο ανεπιθύμητες ενέργειες σε ορισμένους ασθενείς, όπως κεφαλαλγία ή ίλιγγος. Όπως σημείωσε ο Ντέκτε, η ομάδα που έπαιρνε placebo παρουσίασε περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

«Το φάρμακο στοχεύει μία βακτηριακή πρωτεΐνη. Δεν στοχεύει κάτι στον ανθρώπινο οργανισμό, επομένως είναι λογικό να είναι ασφαλές και να προκαλεί ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες», είπε ο Ντέτκε.

Η ομάδα του Ντέτκε θέλει να συνεργαστεί και με άλλες ερευνητικές ομάδες για να διαπιστώσει αν το βακτήριο Pg εμπλέκεται και σε άλλες άνοιες εκτός της νόσου Alzheimer. «Είναι μία πιθανότητα που πρέπει να εξερευνήσουμε», είπε.

Η εταιρία έχει ξεκινήσει σήμερα την κλινική δοκιμή φάσης 2/3 για τον αναστολέα GingipAIN (GAIN) για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Στην έρευνα συμμετέχουν 570 ασθενείς με ήπια ή μέτρια νόσο Alzheimer.

Οι εθελοντές έχουν χωριστεί τυχαία σε τρεις ομάδες, εκ των οποίων η πρώτη λαμβάνει placebo, η δεύτερη χαμηλή δόση του COR388 (40mg δις ημερησίως), ενώ η τρίτη υψηλή δόση (80mg δις ημερησίως). Τα φάρμακα θα χορηγθούν για 48 εβδομάδες και στη συνέχεια οι ερευνητές θα παρακολουθήσουν την πορεία των εθελοντών για 6 ακόμα εβδομάδες.

«Η δόση των 40mg δημιουργεί επίπεδα αντίστοιχα με αυτά που ήταν αποτελεσματικά στα ποντίκια στα οποία είχαμε παρατηρήσει ικανοποιητική αποτελεσματικότητα», είπε ο Ντέτκε.

«Επιλέξαμε δύο δόσεις, τα 40mg ως ελάχιστη αποτελεσματική δόση και τα 80mg τα οποία δημιουργούν διπλάσια επίπεδα του φαρμάκου, τα οποία ωστόσο είναι επίσης ασφαλή».

Αν και η παρουσία ουλίτιδας δεν ήταν ένα από τα κριτήρια για την επιλογή των εθελοντών, στο 50% περίπου αυτών έγινε οδοντιατρική εκτίμηση.

Νέες Κατευθύνσεις

Σχολιάζοντας τα αποτελέσματα της έρευνας, η Ρεμπέκκα Εντελμάιερ, επιστημονική διευθύντρια στο Alzheimer’s Association, δήλωσε ότι «αυτή είναι μία νέα προσέγγιση στη θεραπεία της νόσου Alzheimer».

Ωστόσο, αρκετά από τα δεδομένα σχετικά με το ρόλο των βακτηρίων στη νόσο Alzheimer είναι πρώιμα και πρέπει να γίνουν περισσότερες έρευνες, όπως τόνισε.

«Δεν έχει αποδειχθεί ακόμα σχέση αιτίας-αποτελέσματος».

Ο ρόλος των λοιμωδών παραγόντων στη νόσο Alzheimer (στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τα βακτήρια και οι ιοί) αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα ζητήματα στην νευρολογία σήμερα. Το θέμα αυτό συζητήθηκε εκτενώς στο AAIC 2019 από αρκετούς ειδικούς.

Αν και αρκετοί επιστήμονες συμφώνησαν ότι ορισμένα μικρόβια στον εγκέφαλο προκαλούν ανοσιακή απόκριση που σχετίζεται με τη συσσώρευση πλακών β αμυλοειδούς και νευροϊνιδικών πλεγμάτων, άλλοι ήταν πιο επιφυλακτικοί.

Ένας από αυτούς ήταν ο Μίκαελ Χενέκα, καθηγητής κλινικής νευρολογίας από το Γερμανικό Κέντρο των Νευροεκφυλιστικών Νόσων. Όπως δήλωσε ο Χενέκα, υπάρχουν ορισμένα ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν πριν δοκιμάσουμε αντιβακτηριακές θεραπείες στους ασθενείς.

«Για παράδειγμα, πρέπει να καθοριστεί ποιος είναι ο ακριβής χρόνος που τα βακτήρια εισέρχονται στον εγκέφαλο, καθώς η είσοδος μπορεί να γίνεται ενώ έχει ήδη ξεκινήσει η πορεία της νόσου», είπε ο Χενέκα.

«Επιπλέον, πρέπει να εξερυνήσουμε με ποιο τρόπο τα βακτήρια ξεπερνούν τα μικρογλοία, κύτταρα τα οποία προστατεύουν τον εγκέφαλο από τέτοιου είδους εισβολείς».

Η έρευνα για το ρόλο των λοιμωδών παραγόντων στη νόσο Alzheimer ενισχύει τη θεωρία σχετικά με την πολυπλοκότητα της νόσου και τονίζει πόσο σημαντικό είναι να μοιράζονται τα δεδομένα οι ερευνητές, δήλωσε η Μαρία Καρίγιο, επιστημονική διευθύντρια του Alzheimer’s Association.

Βιβλιογραφία: Medscape