Τι είναι ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός;

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός είναι ένα κληρονομικό αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια υψηλού πυρετού βραχείας διάρκειας, τα οποία συνοδεύονται από κοιλιακό άλγος, φλεγμονή των αρθρώσεων ή άλλων ιστών και εμφάνιση δερματικού εξανθήματος. Εφόσον δεν αντιμετωπιστεί, μπορεί να οδηγήσει σε δυνητικά απειλητική για τη ζωή αμυλοείδωση. Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός αποτελεί το συχνότερο σύνδρομο περιοδικού πυρετού.

Στον Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό τύπου 2, παρουσιάζεται αμυλοείδωση χωρίς ιστορικό τυπικών επεισοδίων εμπυρέτου.

Ποιοι παρουσιάζουν Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό και γιατί;

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός εμφανίζεται σε συγκεκριμένες εθνικές ομάδες με καταγωγή από τις χώρες της Ανατολικής Μεσογείου. Εμφανίζεται συχνότερα σε άτομα αραβικής, αρμενικής, ιταλικής, εβραϊκής ή τουρκικής καταγωγής.

Στους πληθυσμούς αυτούς, η συχνότητα της νόσου κυμαίνεται από 1 στα 25 μέχρι 1 στα 2000 άτομα. Στη Δυτική Ευρώπη, η συχνότητα της νόσου είναι μόλις 2.5 ανά 100.000 άτομα. Οι φορείς μπορεί να φτάνουν και το 1/3 σε ορισμένους πληθυσμούς. Τα 2/3 των ασθενών παρουσιάζουν συμπτώματα πριν την ηλικία των 5 ετών, ενώ στο 90% έχουν παρουσιαστεί συμπτώματα μέχρι τα 20 έτη.

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμμενο τύπο. Αυτό σημαίνει ότι αν και οι 2 γονείς είναι φορείς του ελαττωματικού γονιδίου, υπάρχει 25% πιθανότητα για τα παιδιά τους να πάσχουν από τη νόσο. Αν και η παραπάνω είναι η συχνότερη μορφή Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού, υπάρχει μία ακόμα σπανιότερη μορφή που κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατή τύπο.

Μοριακή Βιολογία και Γενετική

Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός αποδίδεται συνήθως σε μεταλλάξεις στο γονίδιο του Μεσογειακού πυρετού (MEFV) ή της πυρίνης το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16 (16p13.3). Μεταλλάξεις στο MEFV γονίδιο ανευρίσκονται στο 80% περίπου των περιστατικών της νόσου. Έχουν ταυτοποιηθεί πάνω από 100 διαφορετικές γονιδιακές μεταλλάξεις που σχετίζονται με τη νόσο. Η συχνότερη μετάλλαξη, η M684V, σχετίζεται με σοβαρή νόσηση και εμφάνιση δευτερογενούς αμυλοείδωσης. Άλλες κοινές μεταλλάξεις περιλαμβάνουν την M680I και την V726A.

Το γονίδιο MEFV κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη που λέγεται πυρίνη, η οποία εκφράζεται κυρίως στα φλεγμονώδη λευκά αιμοσφαίρια, όπως τα ουδετερόφιλα και τα ηωσινόφιλα. Η φυσιολογική μορφή της πυρίνης καταστέλλει τη φλεγμονή μέσω αρνητικής ρύθμισης των προφλεγμονωδών κυτοκινών, θετικής ρύθμισης των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών και αναστολής παραγωγής της ιντερλευκίνης 1β (IL-1β) από τα φλεγμονοσώματα. Η έλλειψη λειτουργικών πυρινών εκκινεί τη φλεγμονώδη αντίδραση.

Διάφοροι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν επίσης να επηρεάσουν τις κλινικές εκδηλώσεις του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού. Για παράδειγμα οι αρμένιοι που πάσχουν από τη νόσο και διαμένουν στην Αρμενία, παρουσιάζουν αμυλοείδωση σε ποσοστό 25-48%, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό για τα άτομα αρμενικής καταγωγής που διαμένουν στις ΗΠΑ είναι 0%.

Κλινικές Εκδηλώσεις του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού

Οι συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν:

  • Επεισόδια εμπυρέτου διάρκειας 1-3 ημερών
  • Έντονο κοιλιακό ή θωρακικό άλγος ή αρθραλγίες
  • Εμφάνιση εξανθήματος που ομοιάζει ερυσίπελα χαμηλά στα κάτω άκρα

Η νόσος εμφανίζεται σχεδόν πάντοτε πριν την ηλικία των 30 ετών. Τα παιδιά κάτω των 2 ετών παρουσιάζουν συνήθως μόνο πυρετό και προοδευτικά εμφανίζονται και τα υπόλοιπα συμπτώματα μέχρι τα 5 έτη ζωής.

Τα χαρακτηριστικά των επεισοδίων εμπυρέτου περιγράφονται στον ακόλουθο πίνακα:

Σύμπτωμα
Χαρακτηριστικά
Πυρετός Υψηλός

Διαρκεί 1-3 ημέρες

Κοιλιακό άλγος Εμφανίζεται στο 95%

Αποδίδεται σε φλεγμονή της κοιλίας (περιτονίτιδα)

Σοβαρή, μυϊκή ακαμψία, ευαισθησία

Συνοδεύεται από δυσκοιλιότητα ή διάρροια

Μπορεί να ομοιάζει τα συμπτώματα σκωληκοειδίτιδας

Θωρακικό άλγος Εμφανίζεται στο 33-50%

Αποδίδεται σε φλεγμονή της επιφάνειας των πνευμόνων (πλευρίτιδα)

Συνοδεύεται συχνά από δύσπνοια

Σπανιότερα αποδίδεται σε περικαρδίτιδα (1%)

Άλγος και οίδημα στις αρθρώσεις

(Αρθραλγία, Αρθρίτιδα)

Εμφανίζεται στο 75%

Αποδίδεται σε φλεγμονή του υμένα των αρθρώσεων (υμενίτιδα) με ουδετερόφιλα

Η αρθραλγία είναι κοινή ενώ η αρθρίτιδα παρατηρείται περισσότερο σε νεαρότερους ασθενείς

Τρία είδη αρθρίτιδας παρατηρούνται:

·         Ασυμμετρική μη καταστροφική αρθρίτιδα που παρουσιάζεται ως οίδημα 1-2 μεγάλων αρθρώσεων, συχνότερα του αστραγάλου, του γόνατος ή του καρπού

·         Χρόνια καταστροφική αρθρίτιδα

·         Μεταναστευτική πολυαρθρίτιδα

Δερματικό εξάνθημα Εμφανίζεται στο 40%

Έχει διάφορες μορφές

Βουβωνικό άλγος Εμφανίζεται στο 5%

Συχνότερα σε παιδιά μικρής ηλικίας

Διόγκωση της σπληνός

(Σπληνομεγαλία)

Ιδιαίτερα στα παιδιά
Μυαλγίες Εμφανίζεται συχνότερα ως άλγος στα κάτω άκρα μετά την άσκηση

Σπανιότερα, ο πόνος και η αδυναμία μπορεί να παραμείνουν για αρκετές εβδομάδες προκαλώντας δυσκολία στο περπάτημα

Νευρολογικά συμπτώματα Εμφανίζονται στο 10-15%

Αποδίδονται σε φλεγμονή της μεμβράνης του εγκεφάλου (άσηπτη μηνιγγίτιδα)

Κεφαλαλγία

Κοιλιακή επιληψία

Πυρετικοί σπασμοί

Αμυλοείδωση Σημαντική επιπλοκή του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού

Μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο

Μπορεί να προκαλέσει επίσης περιφερική νευροπάθεια

 

Τι προκαλεί τις εξάρσεις της νόσου;

Η συχνότητα των επεισοδίων παρουσιάζει μεγάλη διαφοροποίηση. Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν υποτροπιάζοντα επεισόδια εβδομαδιαίως, ενώ σε άλλους τα επεισόδια μπορεί να έχουν διαφορά ετών. Τα επεισόδια μπορεί να προκαλούνται από:

  • Τη φυσική άσκηση
  • Κάποια Λοίμωξη
  • Την έμμηνο ρύση
  • Το στρες

Τα επεισόδια της νόσου εμφανίζονται χωρίς προειδοποίηση και μεταξύ αυτών ο ασθενής δεν παρουσιάζει συμπτώματα.

Πώς διαγιγνώσκεται ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός;

Η διάγνωση του οικογενούς μεσογειακού πυρετού τίθεται με τα κριτήρια Tel-Hashomer. Η διάγνωση θεωρείται βεβαία αν ο ασθενής παρουσιάζει 2 μείζονα ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα κριτήρια, ενώ θεωρείται πιθανή αν ο ασθενής παρουσιάζει 1 μείζον κι 1 ελάσσον κριτήριο.

Μείζονα κριτήρια
  1. Υποτροπιάζοντα επεισόδια εμπυρέτου που σχετίζονται με περιτονίτιδα, πλευρίτιδα ή θυλακίτιδα
  2. Αμυλοείδωση τύπου ΑΑ χωρίς συνοδό νόσημα
  3. Θετική απόκριση στην καθημερινή χορήγηση κολχικίνης
Ελάσσονα κριτήρια
  1. Υποτροπιάζοντα επεισόδια εμπυρέτου
  2. Ερύθημα που ομοιάζει ερυσίπελα
  3. Θετικό ιστορικό οικογενούς μεσογειακού πυρετού σε έναν συγγενή πρώτου βαθμού

Διερεύνηση

Οι εξετάσεις αίματος κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου μπορεί να αναδείξουν:

  • Αυξημένα λευκά αιμοσφαίρια (λευκοκυττάρωση), αυξημένη ταχύτητα καθίζισης ερυθρών, αυξημένο ινωδογόνο ορού, αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP)
  • Αυξημένα επίπεδα IgD στον ορό κατά 10%

Η ακτινογραφία κοιλίας συχνά αποκαλύπτει διάφορα επίπεδα υγρών, γεγονός που είναι χαρακτηριστικό «οξείας κοιλίας».

Η δερματική βιοψία από τις αλλοιώσεις που ομοιάζουν ερυσίπελα δείχνει συνήθως αυξημένα ουδετερόφιλα (λευκά αιμοσφαίρια). Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα παρατηρείται συχνά σε βιοψίες από πορφύρα Henoch-Schonlein ή βλάβες που ομοιάζουν οζώδη πολυαρτηρίτιδα.

Στη διερεύνηση των μυαλγιών ανευρίσκονται συνήθως φυσιολογικά μυικά ένζυμα. Το ηλεκτρομυογράφημα και η βιοψία μυός είναι επίσης φυσιολογικά.

Η αμυλοείδωση εμφανίζεται συχνότερα ως πρωτεϊνουρία χωρίς ερυθρά αιμοσφαίρια ή ανεβασμένη αρτηριακή πίεση.

Γενετικός έλεγχος μπορεί να γίνει προς αναζήτηση συγκεκριμένων μεταλλάξεων ή εξονίων. Αν ανευρεθούν μεταλλάξεις στον ασθενή και στη συνέχεια επιβεβαιωθεί ότι οι γονείς του είναι φορείς του γονιδίου, πρέπει να γίνεται έλεγχος στους συγγενείς πρώτου βαθμού, ακόμα κι αν είναι ασυμπτωματικοί. Ο σκοπός της παραπάνω ενέργειας είναι να ξεκινήσει η θεραπεία έγκαιρα για να προληφθεί η εμφάνιση αμυλοείδωσης.

Θεραπεία του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού

Η θεραπεία εκλογής για τον Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό είναι η κολχικίνη η οποία χορηγείται ημερησίως εφ’ όρου ζωής. Το φάρμακο αυτό:

  • Περιορίζει τη συχνότητα των επεισοδίων
  • Μειώνει τη σοβαρότητα των επεισοδίων
  • Βοηθά στην πρόληψη της δευτερογενούς αμυλοείδωσης

Η κολχικίνη είναι δυνητικά τοξική επομένως είναι σημαντικό να μην χορηγείται μεγάλη δόση.

Η δόση αυξάνεται σταδιακά μέχρι να φτάσει τα 2.5mg/ημερησίως που είναι και η μέγιστη τιμή της. Συνήθως, η δόση καθορίζεται από τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των επεισοδίων. Η χορήγηση κολχικίνης συνοδεύεται από σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων στο 90-95% των ασθενών, ενώ το 75% παρουσιάζει μόνιμη ύφεση. Ο μηχανισμός δράσης της δεν έχει ακόμα εξακριβωθεί.

Άλλες θεραπείες

Τα οξέα επεισόδια αντιμετωπίζονται με χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και αναλγητικών.

Τα παρατεταμένα επεισόδια εμπύρετου με μυαλγίες ανταποκρίνονται επίσης καλά στα κορτικοστεροειδή.

Η σημαντικότερη αιτία για την αποτυχία της αγωγής με κολχικίνη είναι η μη συμμόρφωση του ασθενούς με τη θεραπεία λόγω ενοχλήσεων από το γαστρεντερικό. Ωστόσο, ένα ποσοστό 5-10% δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με κολχικίνη, γεγονός που μάλλον αποδίδεται σε πολυμορφισμούς του γονιδίου ABCB1 το οποίο επηρεάζει την πρόσληψη της κολχικίνης από τα μονοκύτταρα. Θαλιδομίδη και άλλοι βιολογικοί παράγοντες , όπως το anakinra (ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων ιντερλευκίνης-1) ή το etanercept, μπορεί να χορηγηθούν με σκοπό την πρόληψη της αμυλοείδωσης. Μία δόση μεθυλπδνιζολόνης ή anakinra μπορεί επίσης να χορηγηθεί στην αρχή ενός επεισοδίου για να μετριάσει τα συμπτώματα.