Το μικροβίωμα αποτελεί το σύνολο των μικροοργανισμών (βακτηρίων, ιών, μυκήτων, πρωτοζώων και ελμίνθων) που βρίσκονται στον ανθρώπινο οργανισμό. Ο ρόλος των μικροβίων αυτών είναι ιδιαίτερα σημαντικός τόσο για τη διατήρηση της υγείας όσο και για την πορεία μίας σειράς παθήσεων. Σήμερα, η πρόσβαση σε δεδομένα του γονιδιώματος τόσο του ανθρώπου όσο και του μικροβιώματος είναι ευκολότερη και φτηνότερη από ποτέ. Μία μεγάλη πρόκληση των ημερών μας είναι να καταφέρουμε εντάξουμε τα δεδομένα του μικροβιώματος στην ιατρική ακριβείας και να τα χρησιμοποιήσουμε για την ανάπυξη νέων προσεγγίσεων για την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπεία παθήσεων όπως ο καρκίνος. Ο γαστρεντερικός σωλήνας περιλαμβάνει ένα μεγάλο πληθυσμό μικροοργανισών. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί τον τρίτο σε συχνότητα καρκίνο παγκοσμίως. Η συχνότητά του παρουσιάζει μάλιστα αύξηση σε άτομα ηλικίας κάτω των 50 ετών και σχετίζεται με συγκεκριμένους παράγοντες της διατροφής που επηρεάζουν το εντερικό μικροβίωμα. Αποτελεί επομένως ένα ιδανικό νόσημα για διαγνωστικές, προληπτικές και θεραπευτικές παρεμβάσεις με βάση το μικροβίωμα.

Τα τελευταία 10 χρόνια, ορισμένα είδη βακτηρίων έχουν συγκεντρώσει το ερευνητικό ενδιαφέρον για τις αλληλεπιδράσεις και τον πιθανό ρόλο τους στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Ορισμένα βακτήρια, όπως το Fusobacterium nucleatum, ανιχνεύθηκαν αρχικά σε ανθρώπινα δείγματα καρκίνου του παχέος εντέρου και έκτοτε αρκετά προκλινικά μοντέλα έχουν αναδείξει το ρόλο του βακτηρίου αυτού σε αρκετά κομμάτια της βιολογίας του καρκίνου αυτού. In vitro, το F. nucleatum ενισχύει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Στα ποντίκια, η παρουσία του βακτηρίου αυτού σε μοσχεύματα από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, αυξάνει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των νεοπλασμάτων. Ένας πιθανός μηχανισμός για την ερμηνεία των παραπάνω ευρημάτων είναι ότι η προσκολλητίνη του F. nucleatum, η FadA, προσδένεται στην εκαδχερίνη στην επιφάνεια των νεοπλασματικών κυττάρων και ενεργοποιεί την ογκογονική σηματοδότηση Wnt/β-κατενίνη. Το F. nucleatum μπορεί επίσης να επηρεάσει τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων και των φυσικών κυττάρων-φονέων μέσω πρόσδεσης στον υποδοχέα TIGIT, μέσω μίας άλλης προσκολλητίνης, της Fap2. Η Fap2 προσδένεται επίσης ένα δισακχαρίτη (Gal-GalNAc), ο οποίος εκφράζεται στην επιφάνεια αρκετών νεοπλασκατικών αλλά και άλλων κυττάρων, διευκολύνοντας την πρόσδεση του F. Nucleatum στα κύτταρα του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Το F. nucleatum επηρεάζει επίσης την ανθεκτικότητα στη χημειοθεραπεία. Σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου του παχέος εντέρου με υψηλές συγκεντρώσεις του βακτηρίου, τα νεοπλάσματα ήταν πιο ανθεκτικά σε ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται συχνά, την οξαλιπλατίνη. Το F. nucleatum ενεργοποιεί την αυτοφαγία (μία κυτταρική διαδικασία ανακύκλωσης που επηρεάζει την επιβίωση του κυττάρου) μέσω του υποδοχέα TLR4 που εκφράζεται στα νεοπλασματικά κύτταρα, καθιστώντας τα κύτταρα αυτά πιο ανθεκτικά στον κυτταρικό θάνατο που προκαλεί η οξαλιπλατίνη.

Άλλα βακτήρια, όπως το εντεροτοξιγενικό Bacteroides fragilis (ETBF), έχουν μελετηθεί ιδιαίτερα και γνωρίζουμε ότι προκαλούν διάρροια και φλεγμονή στο έντερο. Το ETFB ενισχύει επίσης την καρκονογένεση στα ποντίκια και προσφάτως ανιχνεύθηκε σε βιοταινίες που επικαλύπτουν ανθρώπινα νεοπλασματικά κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου καθώς και προκαρκινικές βλάβες γνωστές ως αδενώματα. Ομοίως, η Escherichia coli που εκφράζει το γονιδιακό νησίδιο pks+ ενισχύει την καρκινογένεση σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου του παχέος εντέρου.

Υπάρχουν ακόμα αρκετά που δεν γνωρίζουμε για την παραπάνω τριάδα βακτηριακών ειδών. Για παράδειγμα, δεν ξέρουμε αν δρουν με τη σειρά, ταυτόχρονα ή γενικά στην καρκινογένεση. Αν και η μελέτη των παραπάνω τριών ειδών είναι σημαντική για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, αυτοί δεν είναι οι μοναδικοί μικροοργανισμοί που εμπλέκονται στη συγκεκριμένη μορφή καρκίνου. Επομένως, ένα σημαντικό κομμάτι για την έρευνα της αλληλεπίδρασης ανάμεσα στο εντερικό μικροβίωμα και τον καρκίνο του παχέος εντέρου είναι ένας άτλαντας που θα αναφέρει ποιοι μικροοργανισμοί βρίσκονται στο μικροπεριβάλλον του νεοπλάσματος, τη θέση τους, καθώς και τον τρόπο αλληλεπίδρασης μεταξύ τους και με τον ξενιστή.

Οι ερωτήσεις που μπορεί να απαντήσει ένας τέτοιος άτλας καλύπτουν μεγάλο εύρος. Για παράδειγμα, ποιες είναι οι συνέπειες, αν υπάρχουν, της παρουσίας ενός συγκεκριμένου μικροβιώματος για τη λειτουργία των νεοπλασματικών κυττάρων, το μεταβολισμό των νεοπλασμάτων, καθώς και των μηχανισμών που συνδέονται με τον πολλαπλασιασμό και τις μεταστάσεις ή την απόκριση του καρκίνου στη θεραπεία. Ένα κομμάτι ιδιαίτερου ενδιαφέροντος αφορά την κατανόηση του μηχανισμού μέσω του οποίου το εντερικό μικροβίωμα επηρεάζει την επιτυχία της ανοσοθεραπείας.

Αν υποθέσουμε ότι η τοποθεσία, η διατροφή, οι περιβαλλονικοί παράγοντες αλλά και όλες οι επιλογές του τρόπου ζωής επηρεάζουν τη σύνθεση του μικροβιώματος ενός ατόμου, είναι σημαντικό να μελετηθεί το μικροβίωμα σε παγκόσμια κλίμακα. Αυτό είναι σημαντικό για να μπορέσουμε να ερμηνεύσουμε το εύρος των αποτελεσμάτων από τις μετα-αναλύσεις για την τοξικότητα της χημειοθεραπείας που παρατηρούνται σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σε διάφορες ηπείρους.

Οι ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου αποτελούν ένα καλό πληθυσμό για τη μελέτη της σύνδεσης ανάμεσα στο εντερικό μικροβίωμα και τον καρκίνο. Ωστόσο είναι σημαντικό να γίνουν και μεγάλες μελέτες παρατήρησης σε υγιείς πληθυσμούς για να κατανοήσουμε τους παράγοντες που επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης του συγκεκριμένου καρκίνου. Το Nurses’ Health Study και το Health Professional Follow-up Study περιλαμβάνουν εκατοντάδες χιλιάδες εθελοντές οι οποίοι εξετάζονται τακτικά για την εμφάνιση αδενωμάτων ή καρκίνου του παχέος εντέρου. Οι έρευνες αυτές είναι ιδανικές για να κατανοήσουμε τον τρόπο που συνδέεται το εντερικό μικροβίωμα με τον κίνδυνο αυτής της μορφής καρκίνου ή επηρεάζεται από άλλους τροποποιήσιμους ή προστατευτικούς παράγοντες.

Η εκτίμηση της σύνδεσης που παρατηρείται στις πληθυσμιακές μελέτες αποτελεί σημαντικό βήμα για να μπορέσουμε να χρησιμοποιήσουμε τις γνώσεις μας για το μικροβίωμα έτσι ώστε να αναπτύξουμε νέες προσεγγίσεις για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου. Τα προκλινικά μοντέλα με οργανοειδή (καλλιέργειες ιστών που σχηματίζουν τρισδιάστατες δομές που ομοιάζουν όργανα) και πειραματόζωα θα απαντήσουν πως συμβάλλουν οι παραπάνω μικροοργανισμοί στην εμφάνιση της νόσου. Σήμερα, μπορούμε πλέον να παράξουμε οργανοειδή από ιστούς ασθενών και να τα τροποποιήσουμε γενετικά έτσι ώστε να ομοιάζουν τις μεταλλάξεις που παρατηρούνται στα νεοπλάσματα. Όταν καλλιεργηθούν παράλληλα με μικρόβια και μικροβιακούς μεταβολίτες, τα οργανοειδή συστήματα μας προσφέρουν ένα εξαιρετικό σύστημα για να εξετάσουμε το ρόλο των μικροβίων και των προϊόντων τους. Έρευνες από τα παραπάνω συστήματα διευκολύνουν την ταυτοποίηση ειδικών μικροβιακών μεταβολιτών και οδών σηματοδότησης μικροβίου-ξενιστή που μπορεί να αποτελούν θεραπευτικούς στόχους.

Τα υποψήφια μικρόβια και μεταβολίτες που απομονώνονται από μελέτες παρατήρησης και μελέτες αδενωμάτων και νεοπλασμάτων καρκίνου του παχέος εντέρου μπορούν επίσης να εξεταστούν σε γνωστοβιοτικά μοντέλα πειραματοζώων. Τα μοντέλα αυτά περιλαμβάνουν ζώα χωρίς ενδογενή μικρόβια ή με μικρές, αυστηρώς καθορισμένες μικροβιακές κοινότητες. Αποτελούν επομένως ένα χρήσιμο μέσο για να εξερευνηθεί η πληθώρα επιρροών που έχουν τα μικρόβια και οι μεταβολίτες τους στην εμφάνιση του καρκίνου καθώς και στην αποτελεσματικότητα και τοξικότητα της θεραπείας. Προσφάτως, οι μελέτες σε δείγματα κοπράνων και γνωστοβιολογικά μοντέλα ποντικών με καρκίνο του παχέος εντέρου οδήγησαν στην παρατήρηση ότι ορισμένες ομάδες βακτηρίων μπορεί να επηρεάσουν τους πληθυσμούς των CD8+ T κυττάρων που εκφράζουν την IFN-γ έτσι ώστε να έχουν μεγαλύτερη ανοσία στα αντικαρκινικά φάρμακα. Ένα άλλο γνωστοβιοτικό μοντέλο ποντικών εξετάζει επίσης αν η αποτυχία της ανοσοθεραπείας είναι αποτέλεσμα της δράσης του μικροβιώματος. Από αυτές αλλά και άλλες έρευνες, έχουν ταυτοποιηθεί διάφοροι μικροοργανισμοί και μεταβολίτες οι οποίοι χρησιμοποιούνται σήμερα για τη βελτίωση των θεραπειών για τον καρκίνο.

Οι παρεμβάσεις που στοχεύουν το μικροβίωμα και τον καρκίνο συχνά έχουν αρκετές ομοιότητες με το φάσμα των προληπτικών και θεραπευτικών προσεγγίσεων για τα λοιμώδη νοσήματα και περιλαμβάνουν εμβόλια, αντιβιοτικά, μεταμοσχεύσεις κοπράνων καθώς και θεραπείες με φάγους. Μία πρόσφατη έρευνα σε πειραματόζωα έδειξε ότι το αντιβιοτικό μετρονιδαζόλη μπορεί να επιβραδύνει τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κυττάρων που είναι θετικά στο F. nucleatum. Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν τα αντιβιοτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου, καθώς οι καρκινικές βλάβες χρειάζονται δεκαετίες για να εμφανιστούν και η χορήγηση αντιβιοτικών ενισχύει την ανθεκτικότητα σε αυτά. Τα αντιβιοτικά και αντιιικά με υψηλή ειδικότητα αντιπροσωπεύουν μία πιο ρεαλιστική στρατηγική που θα προκαλεί μικρότερη διαταραχή του φυσιολογικού μικροβιώματος. Η μεταμόσχευση κοπράνων είναι μία στατηγική που χρησιμοποιείται ευρέως τελευταία για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής κολίτιδας από Clostridium difficile. Σήμερα, αρκετές έρευνες εξετάζουν την παραπάνω προσέγγιση για τη θεραπεία και άλλων νόσων, όπως της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου και της παχυσαρκίας. Η μεταμόσχευση κοπράνων είχε επίσης θετικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση της σοβαρής κολίτιδας που σχετίζεται με την ανοσοθεραπεία, όπως παρατήρησε μία σχετική μελέτη.

Εκτός από τη μεταμόσχευση κοπράνων, εξετάζονται σήμερα μείγματα μικροβίων για τη θεραπεία της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας και του καρκίνου του παχέος εντέρου. Ο στόχος της θεραπείας αυτής είναι να χρησιμοποιηθούν «ωφέλιμα» μικρόβια για να εκριζωθεί ένας ανεπιθύμητος μικροοργανισμός από το έντερο ή τα νεοπλάσματα του ασθενούς. Τα εμβόλια έχουν επίσης μεγάλη χρησιμότητα στην πρόληψη του καρκίνου, καθώς μπορούν να ενισχύσουν την αντινεοπλασματική ανοσία επηρεάζοντας τους πληθυσμούς μικροβίων και νεοαντιγόνων. Οι τοξίνες, οι προσκολλητίνες και οι πρωτεΐνες της εξωτερικής μεμβράνης αρκετών μικροβίων αποτελούν καλούς στόχους για τα εμβόλια. Τέλος, υπάρχει επίσης η δυνατότητα να χρησιμοποιηθούν οι πληροφορίες για τη σύνθεση του μικροβιώματος ενός ασθενούς έτσι ώστε να μειωθεί η τοξικότητα των θεραπειών για τον καρκίνο του παχέος εντέρου.

Βιβλιογραφία: Science