Μία νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature δείχνει ότι τα προϊόντα των μικροοργανισμών που βρίσκονται στο έντερο μπορεί να επηρεάσουν την πορεία των νευροεκφυλιστικών παθήσεων, όπως η πολλαπλή σκλήρυνση, μέσω ελέγχου της αλληλεπίδρασης 2 μη νευρωνικών κυττάρων: των μικρογλοίων και των αστροκυττάρων. Το εύρημα αυτό μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις καθώς δείχνει ότι οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εγκεφάλου μπορούν να αντιμετωπιστούν εμμέσως από το έντερο.

Αν και στο παρελθόν διάφορες έρευνες είχαν δείξει ότι τα προϊόντα του μικροβιώματος περιορίζουν την παθογονική δραστηριότητα των αστροκυττάρων σε ποντίκια με πολλαπλή σκλήρυνση, η νέα αυτή έρευνα αποκαλύπτει τους μηχανισμούς που εμπλέκονται. «Υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για τις επιδράσεις της μικροβιακής χλωρίδας στα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος και τη σημασία τους στις νευρολογικές παθήσεις. Επομένως, αποφασίσαμε να διερευνήσουμε το ρόλο της μικροβιακής χλωρίδας στο έλεγχο της αλληλεπίδρασης μικρογλοίων-αστροκυττάρων», είπε ο Φρανσίσκο Κιντάνα, κύριος συγγραφέας της μελέτης.

Εξετάζοντας ποντίκια με αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα και πολλαπλή σκλήρυνση, ο Κιντάνα και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι οι μεταβολίτες που απελευθερώνονται μέσω διάσπασης της τρυπτοφάνης από τα βακτήρια του εντέρου, ελέγχουν τα σήματα μεταξύ των μικρογλοίων και των αστροκυττάρων που ρυθμίζουν την παθογένεση. Ένα σήμα που απελευθερώνεται από τα ενεργοποιημένα μικρογλοία, ο μετασχηματικός αυξητικός παράγοντας α (TGF-α), περιόρισε την παθογονική δραστηριότητα των αστροκυττάρων και τη συμβολή τους στη φλεγμονή της αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας. Αντιθέτως, ο μικρογλοιακός αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας Β (VEGF-B) ενέτεινε την παθογονική δραστηριότητα των αστροκυττάρων και επιδείνωσε τη φλεγμονή και την πορεία της νόσου.

Οι μεταβολίτες ελέγχουν την παραγωγή των TGF-α και VEGF-B μέσω ενός μηχανισμού που μεσολαβείται από τον υποδοχέα AHR (Aryl Hydrocarbon Receptor). Στα ποντίκια που δεν είχαν μικρογλοιακούς AHR, η έκφραση των αντιφλεγμονωδών δράσεων του TGF-α είχε ανασταλεί, ενώ αντιθέτως, η έκφραση του VEGF-B σε συνδυασμό με τη φλεγμονώδη δράση του, είχε αυξηθεί. Η διαγραφή των μικρογλοιακών AHR επιδείνωσε την αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα, αυξάνοντας την απομυελίνωση. Επιπλέον, η διατροφές χωρίς τρυπτοφάνη επιδείνωσαν τη νόσο στα ποντίκια, ενώ αντιθέτως οι διατροφές χωρίς την ουσία αυτή είχαν ως συνέπεια υποχώρηση των συμπτωμάτων. Καμία διατροφή δεν είχε επίδραση σε ποντίκια που δεν έφεραν υποδοχείς AHR.

Αναλύσεις διαφόρων δειγμάτων από εγκεφάλους ανθρώπων αποκάλυψαν ότι παρόμοιοι μηχανισμοί εμπλέκονται πιθανώς στην παθοφυσιολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης. Σε δείγματα ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση, οι AHR, οι TGF-α και οι VEGF-B μπορούσαν να εκφραστούν στα μικρογλοία σε τυπικές βλάβες λευκής ουσίας και πολλαπλής σκλήρυνσης. Τα επίπεδα έκφρασης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Β και της AHR ήταν συγκρίσιμα στις χρόνιες βλάβες και τη φυσιολογική λευκή ουσία, ενώ τα επίπεδα έκφρασης των TGF-α ήταν μειωμένα στις χρόνιες βλάβες αντίστοιχα με τη φυσιολογική λευκή ουσία. Το γεγονός αυτός συνιστά ότι η αναλογία των VEGF-B προς TGF-α είναι υψηλότερη στις χρόνιες βλάβες της πολλαπλής σκλήρυνσης, υποστηρίζοντας έτσι τον ρόλο των μικρογλοιακών αυτών παραγόντων στην παθογένεια της πολλαπλής σκλήρυνσης.

Περαιτέρω πειράματα σε ποντίκια με αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα έδειξαν ότι οι προφλεγμονώδεις και νευροεκφυλιστικές επιδράσεις των μικρογλοιακών VEGF-B μεσολαβούνται από τους FLT-1 υποδοχείς των αστροκυττάρων, ενώ οι αντιφλεγμονώδεις και νευροπροστατευτικές δράσεις των TGF-α μεσολαβούνται από τους ErbB1 υποδοχείς των αστροκυττάρων. Τα ευρήματα αυτά συνιστούν ότι οι αναστολείς της σηματοδότησης του VEGF-B-FLT-1 ή οι αγωνιστές της σηματοδότησης του TGF-α-ErbB1 μπορεί να αντιπροσωπεύουν πολλά υποσχόμενες αντιφλεγμονώδεις και νευροπροστατευτικές θεραπείες για την πολλαπλή σκλήρυνση και πιθανώς άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους. Οι διατροφές που ενισχύουν τις αντιφλεγμονώδεις οδούς πιθανώς αποτελούν μία με επεμβατική προσέγγιση στη θεραπεία της εγκεφαλικής φλεγμονής, ωστόσο χρειάζονται περισσότερες έρευνες προκειμένου να αποκαλυφθούν οι μηχανισμοί με τους οποίους το εντερικό μικροβίωμα επηρεάζει τις παραπάνω διαδικασίες.

«Ακόμα δεν γνωρίζουμε ποια είναι τα μόρια και οι οδοί που ελέγχουν τη ρύθμιση των κυττάρων του ΚΝΣ από τη μικροβιακή χλωρίδα καθώς και ποιος είναι ο ρόλος αλλά και η θεραπευτική αξία των οδών αυτών στις νευρολογικές παθήσεις όπως η πολλαπλή σκλήρυνση», είπε ο Κιντάνα.

Διαταραχές του εντερικού μικροβιώματος έχουν ενοχοποιηθεί στο παρελθόν στον αυτισμό, το άλγος, την κατάθλιψη, το άγχος και προσφάτως στην επιβράδυνση της ανάρρωσης μετά από τραυματισμό της σπονδυλικής στήλης. Ο Κιντάνα και οι συνεργάτες του θέλουν να διερευνήσουν αν η ρύθμιση της σηματοδότησης του TGF-α-ErbB1 μέσω των AHR συμβάλει στις θετικές επιδράσεις των βακτηρίων του εντέρου κατά την ανάρρωση από ένα τραυματισμό της σπονδυλικής στήλης. Τι παραπάνω έχει ήδη αποδειχθεί στα ποντίκια.

Η Καρολίνα Πελλεγκρίνι από το Πανεπιστήμιο της Πίζας στην Ιταλία, η οποία δεν είχε λάβει μέρος στην έρευνα, αλλά έγραψε μία μελέτη πάνω στο ρόλο του εντερικού μικροβιώματος στην νευροεκφυλιστικές νόσους, σημείωσε ότι χρειάζονται περισσότερες έρευνες προκειμένου να διαπιστωθούν οι επιδράσεις της δίαιτας με τρυπτοφάνη στη δραστηριότητα των μικρογλοίων και των αστροκυττάρων αλλά και της φλεγμονής του ΚΝΣ.

«Χρειάζονται επίσης έρευνες προκειμένου να εκτιμηθούν τα κυκλοφορούντα επίπεδα τρυπτοφάνης και των μεταβολιτών της στους ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, καθώς και αν τα επίπεδα αυτά σχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου», συμπλήρωσε. «Η αποκάλυψη των παραπάνω θα επιφέρει πιθανώς σημαντικές αλλαγές τόσο στην πρόληψη όσο και στην κλινική διαχείριση της πολλαπλής σκλήρυνσης».

Βιβλιογραφία: JAMA