Μία ομάδα ερευνητών από τη Μασαχουσέτη πιστεύει ότι η στόχευση των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος στα μικρογλοία, μπορεί να περιορίσει τις φλεγμονώδεις πτυχές αρκετών νευροεκφυλιστικών νόσων, όπως η νόσος Alzheimer, η νόσος Parkinson και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS). Στην έρευνά τους, η οποία δημοσιεύτηκε στο Nature Neuroscience, εξηγούν τον τρόπο με τον οποίο η ανεξέλεγκτη δράση των μικρογλοίων συμβάλει στο νευροεκφυλισμό στις παραπάνω, αλλά και σε πολλές ακόμα παθήσεις.

«Τα μικρογλοία έχουν τρεις σημαντικές λειτουργίες: μία “εποπτική” λειτουργία που παρακολουθεί και καταγράφει τις αλλαγές στον εγκέφαλο, μία λειτουργία “ανατροφής” η οποία προάγει τη νευρωνική υγεία μέσω δράσεων όπως η απομάκρυνση των νεκρών κυττάρων και των υπολειμμάτων και τέλος, μία “μαχητική” λειτουργία κατά την οποία ουσιαστικά προστατεύουν τον εγκέφαλο από λοιμώξεις και άλλες τοξίνες», εξηγεί ο Τζόζεφ Ελ Κούρι, επικεφαλής της μελέτης. «Σε έναν υγιή εγκέφαλο, τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος στα μικρογλοία ελέγχουν τη δράση της “μαχητικής” λειτουργίας. Η διαταραχή των σημείων αυτών εκκινεί ή ενισχύει τη νευροεκφύλιση».

Αν και τα μικρογλοία θεωρούνται εδώ και αρκετά χρόνια ως τα έμφυτα ανοσιακά κύτταρα του εγκεφάλου, η ομάδα της παρούσας μελέτης ήταν η πρώτη που ξεχώρισε τις τρεις λειτουργίες, με βάση τα πρότυπα της γονιδιακής έκφρασης στα κύτταρα. Μετά την περιγραφή του τρόπου με τον οποίο τα μικρογλοία επιτελούν τις παραπάνω λειτουργίες, οι συγγραφείς εξέτασαν πώς οι παραπάνω διαδικασίες μπορούν να δυσλειτουργούν σε συγκεκριμένες νευροεκφυλιστικές νόσους:

  • Στη νόσο Alzheimer, τα μικρογλοία συσσωρεύονται γύρω από τις πλάκες β αμυλοειδούς και οι μεταλλάξεις σε ορισμένα γονίδια των μικρογλοίων μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Η αδυναμία των μικρογλοίων να διαχειριστούν τη συνεχή παραγωγή του β αμυλοειδούς, οδηγεί σε απελευθέρωση των φλεγμονωδών παραγόντων οι οποίοι με τη σειρά τους περιορίζουν τη λειτουργία “ανατροφής”, γεγονός που τελικά τα μετατρέπει σε μία παθολογική μορφή που προκαλεί επίμονη και επιβλαβή νευροφλεγμονή.
  • Στη νόσο Parkinson, τα ενεργοποιημένα μικρογλοία βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στη μέλαινα ουσία, την εγκεφαλική δομή που πλήττεται στη νόσο. Έρευνες με χρήση PET έχουν δείξει διάχυτα φλεγμονώδη μικρογλοία στην αρχή της πορείας της νόσου και αρκετά στοιχεία δείχουν ότι το ίδιο φαινόμενο που παρατηρείται στη νόσο Alzheimer, συμβαίνει και στη νόσο Parkinson.
  • Στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), τα φλεγμονώδη μικρογλοία ανευρίσκονται κοντά στους τραυματισμένους νευρώνες στον εγκέφαλο των ασθενών. Σε ένα μοντέλο ποντικών που έφεραν το μεταλλαγμένο SOD1 γονίδιο (ένα από τα γονίδια που ευθύνεται για την κληρονομική μορφή της ALS), παρατηρήθηκε ότι τα μικρογλοία είχαν προστατευτική δράση στα πρώιμα στάδια της νόσου, αλλά ήταν νευροτοξικά στα προχωρημένα στάδια.

Οι ερευνητές περιγράφουν επίσης τον τρόπο με τον οποίο τα προστατευτικά, αρχικά, μικρογλοία μπορεί να διαφύγουν της ρύθμισης και να προκαλέσουν βλάβες στην πολλαπλή σκλήρυνση, τη νόσο Huntington και αρκετές ακόμα νευροεκφυλιστικές νόσους.

Η ομάδα ταυτοποίησε τρία πιθανά σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος στα μικρογλοία:

  • Το Trem2, το οποίο ρυθμίζει και τις τρεις λειτουργίες τους.
  • Το Cx3cr1, το οποίο ρυθμίζει τη «μαχητική» και τη λειτουργία «ανατροφής».
  • Την οδό της προγκρανουλίνης, η οποία ρυθμίζει επίσης τις δύο παραπάνω λειτουργίες.

Τα στοιχεία που συνέλεξαν οι ερευνητές δείχνουν ότι υπάρχει απορρύθμιση τόσο του Trem2 όσο και της προγκρανουλίνης στη νόσο Alzheimer, στην ALS αλλά και σε άλλες παθήσεις. Το Cx3cr1 μπορεί να επηρεάσει την πορεία της νόσου σε μοντέλα ποντικών με νόσο Alzheimer, νόσο Parkinson, ALS και άλλες νόσους.

Αν και οι διάφορες θεραπείες των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος για τον καρκίνο έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε να αναστέλλουν τα σημεία που δεν επιτρέπουν στο ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα, στις νευροεκφυλιστικές νόσους ο στόχος θα είναι να ενεργοποιούνται τα σημεία ελέγχου προκειμένου να περιοριστεί ή να διακοπεί τελείως η ανεξέλεγκτη νευροφλεγμονή. Το γεγονός αυτό θα επιστρέψει τα μικρογλοία στην υγιή, νευροπροστατευτική τους κατάσταση. Ο Ελ Κούρι και οι συνεργάτες του προσπαθούν σήμερα να κατανοήσουν καλύτερα τον τρόπο με τον οποίο τα μικρογλοία συμβάλουν στη νευροεκφύλιση.

«Η ανάλυση των προτύπων της μεταγραφής και ρύθμισης των μικρογλοιακών γονιδίων σε διάφορες παθήσεις, η διαφοροποίηση των παραπάνω από την ηλικία και το στάδιο της νόσου και η αντιστοίχηση των αλλαγών αυτών με τη συμπεριφορά των μικρογλοίων, έχει μεγάλη σημασία», είπε. «Η επέκταση της έρευνας από τα μοντέλα πειραματοζώων στους ανθρώπους παραμένει μεγάλη πρόκληση και θα χρειαστούν νέα, ακριβή κυτταρικά μοντέλα που θα βασίζονται σε δείγματα ασθενών και νέες τεχνολογίες απεικόνισης και ανάλυσης. Η ανάπτυξη νέω τεχνικών που θα μπορούν να εντάξουν τα μικρογλοία σε τρισδιάστατα οργανίδια είναι το επόμενο μεγάλο βήμα που πρέπει να επιτευχθεί», κατέληξε.

Βιβλιογραφία: Massachusetts General Hospital

Φωτογραφία: Servier Medical Art