Το χαρακτηριστικό της σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι μία φλεγμονώδης αυτοάνοση επίθεση στις πρωτεΐνες της επικάλυψης μυελίνης, μίας δομής που περιβάλλει τις νευρικές ίνες που προβάλλουν από τους νευρώνες. Η μυελίνη προστετεύει και τρέφει τις νευρικές ίνες και επιτρέπει την αποτελεσματική μετάδοση των νευρικών ώσεων. Ο τραυματισμός της επικάλυψης μυελίνης προκαλεί ένα μεγάλο εύρος συμπτωμάτων, ανάλογα με τους νευρώνες που επηρεάζονται. Ακόμα δεν είναι γνωστό ποια ανοσιακά κύτταρα και ποιοι πρωτεϊνικοί στόχοι έχουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη και την πορεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Αν αυτά γίνουν γνωστά, θα ανοίξει ο δρόμος για την ανάπτυξη νέων θεραπειών. Μία νέα έρευνα από τον Τζέλσικ και την ομάδα του, η οποία δημοσιεύτηκε στο Cell, παρουσιάζει μία ανάλυση των ανοσιακών κυττάρων που ανευρίσκονται στους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, η οποία προσφέρει αρκετά δεδομένα αναφορικά με τον τρόπο που τα ανοσιακά κύτταρα συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου.

Ένας παράγοντας που συνδέεται με τον κίνδυνο εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι η παρουσία μίας συγκεκριμένης μορφής της πρωτεΐνης HLA. Οι HLA πρωτεΐνες επιτρέπουν στα κύτταρα να παρουσιάσουν αντιγόνα, δηλαδή τμήματα πρωτεϊνών, στην επιφάνειά τους. Αν ένας υποδοχέας για ένα αντιγόνο (ένας υποδοχέας Τ κυττάρων ή TCR) σε ένα Τ λεμφοκύτταρο αναγνωρίσει το αντιγόνο που παρουσιάζεται από μία πρωτεΐνη HLA, το Τ κύτταρο ενεργοποιείται και προκαλεί ανοσιακή απόκριση ενάντια στα κύτταρα που εκφράζουν το αντιγόνο αυτό. Οι πολυμορφισμοί στην ικανότητα πρόσδεσης διαφόρων HLA πρωτεϊνών με αντιγόνα, αλλά και η ικανότητα των TCR να αναγνωρίζουν τα αντιγόνα, επιτρέπουν στον οργανισμό να αποκρίνεται σε ένα μεγάλο εύρος αντιγόνων που σχετίζονται με παθογόνους μικροοργανισμούς. Ωστόσο, υπάρχει ο κίνδυνος μία HLA πρωτεΐνη να προσδεθεί σε ένα αντιγόνο που βρίσκεται φυσιολογικά στον οργανισμό. Αν ένα Τ λεμφοκύτταρο αναγνωρίσει το σύμπλεγμα αντιγόνου-HLA, μπορεί να παρουσιαστεί αυτοανοσία. Ο μηχανισμός αυτός μπορεί να αποτελεί εξήγηση για το γεγονός ότι μία μορφή της HLA που λέγεται HLA-DR15 αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τη σκλήρυνση κατά πλάκας και εκτιμάται ότι ενοχοποιείται για το 60% του συνολικού γενετικού κινδύνου για την εμφάνιση της νόσου.

Τα Τ λεμφοκύτταρα από ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας τείνουν να διαιρούνται περισσότερο in vitro σε σχέση με τα αντίστοιχα κύτταρα ατόμων χωρίς την πάθηση αυτή. Η κυτταρική αυτή διαίρεση ομοιάζει με τη διαίρεση που συμβαίνει ως αποτέλεσμα της φυσιολογικής ενεργοποίησης των ανοσιακών κυττάρων από ένα αντιγόνο, ωστόσο στην περίπτωση των παραπάνω κυττάρων δεν φαίνεται να χρειάζεται προσθήκη ενός αντιγόνου στο δείγμα των ανοσιακών κυττάρων. Το παραπάνω γεγονός σημαίνει ότι είτε η φυσιολογική ανάγκη αναγνώρισης ενός αντιγόνου παραλείπεται είτε ότι αυτά τα Τ κύτταρα αναγνωρίζουν ένα αντιγόνο που βρίσκεται στα υπόλοιπα ανοσιακά κύτταρα από το δείγμα αίματος. Ο Τζέλσικ και η ομάδα του ανέλυσαν περισσότερο και με μεγαλύτερη λεπτομέρεια τη συμπεριφορά των ανοσιακών κυττάρων στους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Μπόρεσαν να αποδείξουν ότι τόσο τα Τ κύτταρα όσο και μία άλλη κατηγορία ανοσιακών κυττάρων, τα Β κύτταρα είχαν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται in vitro. Οι επιστήμονες έδωσαν το όνομα «αυτοπολλαπλασιασμός» σε αυτό το είδος της διαίρεσης, καθώς συμβαίνει αυθόρμητα in vitro χωρίς να χρειαστεί η προσθήκη ενός αντιγόνου.

Ο Τζέλσικ και η ομάδα του παρατήρησαν ότι ο πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων ξεκινούσε από μία σηματοδότηση που μεσολαβείται από τους TCR. Ο κυτταρικός αυτός πολλαπλασιασμός σχετίζεται με την παραγωγή μίας σηματοδοτικής πρωτεΐνης η οποία λέγεται IFN-γ και παράγεται από τα Τ κύτταρα. Η IFN-γ έχει στο παρελθόν σχετιστεί με τη σκλήρυνση κατά πλάκας και αποτελεί έναν ισχυρό ενεργοποιητή των μακροφάγων, τα οποία προκαλούν άμεσα βλάβες στην επικάλυψη της μυελίνης στους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.

Οι επιστήμονες θεωρούν ότι ο πολλαπλασιασμός των Β κυττάρων ευθύνεται για τον αυτοπολλαπλασιασμό στα Τ κύτταρα, καθώς ούτε τα Τ ούτε τα Β κύτταρα μπορούσαν να διαιρεθούν αν η καλλιέργεια κυττάρων είχε εκτεθεί σε ένα φάρμακο που λέγεται ibrutinib. Το φάρμακο αυτό αναστέλλει την πρωτεΐνη BTK, η οποία είναι απαραίτητη για τη σηματοδότηση του αντιγονοικού υποδοχέα των Β κυττάρων που οδηγεί στον πολλαπλασιασμό τους. Μία άλλη παρατήρηση που είχε ενδιαφέρον προέρχεται από μία κλινική δοκιμή φάσης IIb, η οποία προσέφερε στοιχεία ότι ο αναστολέας της BTK που λέγεται evobrutinib μπορούσε να προσφέρει οφέλη στους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.

Οι θεραπείες που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη σκλήρυνση κατά πλάκας καταστέλλουν τη φλεγμονή του εγκεφάλου που προκαλεί η νόσος, αλλά με διαφορετικούς τρόπους. Ο Τζέλσικ και οι συνεργάτες του θέλησαν να εξετάσουν αν οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των Β και Τ κυττάρων είναι απαραίτητες για τον αυτοπολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και αν το φαινόμενο αυτό μπορεί να εμπλέκεται στις διαδικασίες που οδηγούν στα συμπτώματα της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Οι συγγραφείς ανέλυσαν δείγματα αίματος από ασθενείς με τη νόσο που λάμβαναν διαφορετικές αντιφλεγμονώδεις θεραπείες. Στη συνέχεια συνέκριναν τα αποτελέσματα αυτά με δείγματα από μία ομάδα ελέγχου με ασθενείς που δεν λάμβαναν θεραπεία. Στους ασθενείς που λάμβαναν ένα αντίσωμα που λέγεται natalizumab, το οποίο προκαλεί αύξηση του αριθμού των Τ κυττάρων και των ανωρίμων Β κυττάρων στο αίμα, η in vitro ανάλυση έδειξε ότι ο αυτοπολλαπλασιασμός των Β και των Τ κυττάρων ήταν αυξημένος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Δείγματα από ασθενείς που λάμβαναν το αντίσωμα rituximab, το οποίο εξαντλεί τα Β κύτταρα από την κυκλοφορία του αίματος, είχαν σημαντικά μειωμένο πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων σε σχέση με την ομάδα ελέγχου.

Η ανάλυση για τις επιδράσεις των αντιφλεγμονωδών θεραπειών στα Τ και Β κύτταρα επιβεβαιώνει την υπόθεση των ερευνητών ότι, δηλαδή, υπάρχουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των Β και των Τ κυττάρων στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Για αρκετά χρόνια πιστεύαμε ότι τα Β κύτταρα δεν έχουν κάποιο ρόλο στη σκλήρυνση κατά πλάκας, λόγω των αποτελεσμάτων από έρευνες σε πειραματόζωα. Η αντίληψη αυτή άλλαξε όταν παρατηρήθηκαν σημαντικά οφέλη από θεραπείες της σκλήρυνσης κατά πλάκας που προκαλούσαν εξάντληση των Β κυττάρων, σε διάφορες κλινικές δοκιμές.

Ο Τζέλσικ και οι συνεργάτες του έπρεπε, ωστόσο, να διαπιστώσουν επίσης αν τα αυτοπολλαπλασιαζόμενα Τ κύτταρα συμβάλλουν στην εμφάνιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Για να απαντήσουν το παραπάνω δύσκολο ερώτημα, οι επιστήμονες ανέλυσαν τους κυτταρικούς απογόνους συγκεκριμένων Τ κυττάρων που είχαν πολλαπλασιαστεί, από το αίμα ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας. Εξέτασαν τις διαφορετικές αναλογίες των TCR που βρίσκονται στα κύτταρα καθώς οι περιοχές αυτές προσφέρουν ένα μοναδικό μοτίβιο, αντίστοιχο ενός barcode, το οποίο είναι ικανό να ταυτοποιήσει οποιοδήποτε Τ κύτταρο και τους γενετικά ομοίους απογόνους του.

Οι επιστήμονες ανέλυσαν δείγματα από δύο ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Εξέτασαν τα Τ κύτταρα που βρίσκονται στον εγκεφαλικό ιστό και είχαν ληφθεί είτε με βιοψία είτε μετά θάνατον. Στη συνέχεια συνέκριναν τα παραπάνω κύτταρα με Τ κύτταρα από δείγματα αίματος των ιδίων ασθενών που είχαν ληφθεί πριν από τη βιοψία. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα Τ κύτταρα που έκαναν αυτοπολλαπλασιασμό in vitro και προέρχονταν από δείγματα αίματος, ανήκαν στην ίδια γενεαλογία με τα Τ κύτταρα που ανευρέθηκαν στους εγκεφαλικούς ιστούς του ιδίου ατόμου.

Το εύρημα αυτό δείχνει ότι ορισμένα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται στο αίμα των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας μπορούν να εισέλθουν στον εγκέφαλο. Όταν βρεθούν εκεί, τα κύτταρα αυτά απελευθερώνουν ανοσο-σηματοδοτικά μόρια που λέγονται κυτοκίνες, όπως η πρωτεΐνη IFN-γ που ενεργοποιεί τα μακροφάγα, τα οποία μπορούν να εκκινήσουν φλεγμονώδεις τραυματισμούς στους ιστούς. Τα ανοσιακά κύτταρα βρίσκονται πάντοτε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και, στο παρελθόν, Τ κύτταρα που παράγουν IFN-γ και Τ κύτταρα που πολλαπλασιάζονται έχουν ανευρεθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα ευρήματα του Τζέλσικ και των συνεργατών του επομένως, τονίζουν τη σημαντικότητα των προηγουμένων παρατηρήσεων και προσφέρουν επιπλέον δεδομένα σχετικά με την πορεία της νόσου.

Ένα σημαντικό ερώτημα ωστόσο παραμένει και αυτό είναι «Ποιος είναι ο αντιγονικός στόχος αυτών των Τ κυττάρων;» Αυτό το ερώτημα έχει μεγάλη σημασία καθώς τα αυτοαντιγόνα που ευθύνονται για τη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν έχουν ακόμα ταυτοποιηθεί. Για να απαντήσουν το παραπάνω ερώτημα, οι επιστήμονες ανέλυσαν ένα κυτταρικό κλώνο που είχε πολλαπλασιαστεί in vitro και είχε προέλθει από ένα Τ κύτταρο και τους απογόνους του που βρίσκονταν στο αίμα και τον εγκέφαλο ενός ασθενούς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Ο Τζέλσικ και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν μία νέα προσέγγιση που βασίστηκε σε υπολογιστική ανάλυση δεδομένων που είχαν ληφθεί με τη χρήση τυπικών μεθόδων για τη διέγερση των Τ κυττάρων. Οι συγγραφείς ανέλυσαν ένα μεγάλο αριθμό δομικά παρόμοιων άλλα διαφορετικών πεπτιδίων για την ικανότητά τους να δρουν ως αντιγόνα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν απόκριση σε αυτό τον πληθυσμό Τ κυττάρων. Ανακάλυψαν ότι ένα αντιγόνο από την πρωτεΐνη RASGRP2 είναι μάλλον αυτό που ευθύνεται για τη διέγερση των TCR σε αυτό τον πληθυσμό. Η πρωτεΐνη RASGRP2 δεν είχε συνδεθεί στο παρελθόν με διαδικασίες που συνδέονται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Οι ερευνητές έδειξαν ότι η πρωτεΐνη αυτή εκφράζεται τόσο στα Β κύτταρα που προκαλούν πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων όσο και στον εγκεφαλικό ιστό.

Η έρευνα του Τζέλσικ και των συνεργατών του προσφέρει ένα μοντέλο σχετικά με τον τρόπο που οι αλληλεπιδράσεις Β και Τ κυττάρων εκτός του εγκεφάλου μπορεί να οδηγήσει σε παραγωγή επιβλαβών Τ κυττάρων που εισέρχονται στον εγκέφαλο. Η ανακάλυψη ενός αντιγόνου που σχετίζεται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί, εφόσον αντίστοιχα αντιγόνα ανακαλυφθούν και στο μέλλον, να αποκαλύψει πώς συμβαίνει η αυτοανοσία και, ίσως, πώς μπορεί να αντιμετωπιστεί.

Βιβλιογραφία: Nature