Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος είναι μονοκλωνικά αντισώματα που αποκλείουν τους αναστολείς της ενεργοποίησης και λειτουργίας των Τ κυττάρων. Χρησιμοποιούνται σε περισσότερα από 14 διαφορετικά είδη καρκίνου και οι επιδράσεις τους μπορεί να διαρκέσουν ακόμα και για πάνω από 5 χρόνια.Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος αποκλείουν το CTLA-4, την PD-1 και την PD-L1. Καθώς τα παραπάνω φάρμακα χορηγούνται όλο και περισσότερο, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ποιες είναι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυτά.

Περίληψη

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι υποδοχείς των Τ κυττάρων που ονομάζονται ανοσιακά σημεία ελέγχου, προλαμβάνουν την αυτοανοσία είτε μέσω αναστολής της δενδριτικής ενεργοποίησης των Τ κυττάρων (CTLA-4) είτε προκαλώντας εξάντληση των Τ κυττάρων στα σημεία της φλεγμονής (PD-1/PD-L1). Αντιστρέφοντας την αναστολή της λειτουργίας των Τ κυττάρων, οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος ενισχύουν τη δράση των κυττάρων αυτών ενάντια στα νεοπλάσματα. Ωστόσο, ενισχύουν επίσης τη δράση των Τ κυττάρων ενάντια στους υγιείς ιστούς, προκαλώντας αυτοανοσία η οποία μπορεί να εντοπίζεται σε οποιοδήποτε όργανο. Τα αίτια του παραπάνω φαινομένου είναι άγνωστα, ωστόσο οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να αποκαλύψουν προϋπάρχουσα φλεγμονή, γενετική προδιάθεση για αυτοανοσία ή κοινά αντιγόνα μεταξύ των υγιών και των νεοπλασματικών κυττάρων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αυτοανοσία είναι παρόμοιες μεταξύ των διαφόρων θεραπειών, ωστόσο αυτές που σχετίζονται με την CTLA-4 εμφανίζονται ταχύτερα, συχνότερα και είναι πιο σοβαρές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μονοθεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εξαρτώνται από τη δόση των αντι-CTLA-1, αλλά όχι από την αντι-PD-1/PD-L1. Εμφανίζονται συνήθως μέσα στις 12 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, ωστόσο μπορούν να εμφανιστούν ακόμα και 6 μήνες μετά την διακοπή της τελευταίας. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οξείες και υποχωρούν μετά από 1-7 ημέρες θεραπείας με στεροειδή. Αντιμετωπίζονται συνήθως με χαμηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών αν είναι ήπιες και με υψηλές δόσεις αν είναι σοαβρότερες. Στο 10% περίπου των ασθενών οι ανεπιθύμητες ενέργειες επανεμφανίζονται μετά τη διακοπή των στεροειδών. Στους ασθενείς τους οποίυς τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται μετά από 3-7 ημέρες θεραπείας με στεροειδή, πρέπει να χορηγείται ανοσοκαταστολή δεύτερης γραμμής, όπως infliximab ή mycophenolate mofetil. Ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι τα συστηματικά στεροειδή που χορηγούνται για την αντιμετώπιση των ανεπιθυμήτων ενεργειών δεν μειώνουν τη δράση των αναστολέων των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος στην αντιμετώπιση των νεοπλασμάτων. Οι αντιδράσεις έγχυσης (πχ. δύσπνοια, κνίδωση, πυρετός) στους αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος είναι σπάνιες, όπως και οι μη αυτοάνοσες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κολίτιδα

Η κολίτιδα εμφανίζεται περίπου στο 25% των ασθενών που έχουν λάβει θεραπεία με ipilimumab και σε λιγότερο από το 5% των ασθενών που έχουν λάβει θεραπεία με αντι-PD-1/PD-L1. Μπορεί να είναι ακόμα και απειλητική για τη ζωή. Τα τυπικά συμπτώματα περιλαμβάνουν υδαρή διάρροια, η οποία εμφανίζεται σε περισσότερο από το 90% των ασθενών, κοιλιακό άλγος και αιμορραγία από το κατώτερο γαστρεντερικό (20%). Η καθυστέρηση στη χορήγηση θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αφυδάτωση ή διάτρηση εντέρου. Η ήπια ή μέτρια κολίτιδα μπορεί να αντιμετωπιστεί με ενυδάτωση και αντιδιαρροϊκά φάρμακα, όπως η λοπερμαίδη. Η σοβαρή διάρροια απαιτεί υψηλές δόσεις στεροειδών. Ενδοφλέβια στεροειδή και νοσηλεία πρέπει να γίνεται στους ασθενείς που παρουσιάζουν περιτοναϊκά συμπτώματα, αφυδάτωση, διαταραχές των ηλεκτρολυτών ή υψηλή συχνότητα κενώσεων. Η κολονοσκόπηση με βιοψία επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Στους ασθενείς αυτούς πρέπει να χορηγούνται άμεσα υψηλές δόσεις στεροειδών μέχρι να γίνει η κολονοσκόπηση. Το infliximab και το vedolizumab είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά αν οι ασθενείς δεν παρουσιάσουν βελτίωση με τη χορήγηση στεροειδών μέσα σε 3-5 ημέρες. Η ανοσο-μεσολαβούμενη διάρροια ή κολίτιδα δεν πρέπει να συγχέεται με τη διάρροια που προκαλείται από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, η οποία μπορεί να αντιμετωπιστεί με αντιδιαρροϊκά φάρμακα, υγρά και ηλεκτρολύτες. Η θεραπεία με στεροειδή είναι απαραίτητη για τους ασθενείς που παρουσίασαν κολίτιδα εξάιτίας των αναστολέων των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος.

Πνευμονίτιδα

Η πνευμονίτιδα είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και επηρεάζει το 2-5% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι ασθενείς με πνευμονίτιδα παρουσιάζουν συνήθως ξερό βήχα, δύσπνοια και υποξία. Ο πυρετός και ο παραγωγικός βήχας είναι σχετικά σπάνιοι και συνήθως αποδίδονται σε λοιμώδη αίτια. Η θεραπεία απαιτεί συνήθως υψηλές δόσεις στεροειδών.

Δερματικές Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Αυτές εμφανίζονται στο 30% περίπου των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος και περιλαμβάνουν κνησμό, εξάνθημα που ομοιάζει ακμή και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Η ήπια φλεγμονή μπορεί να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά με τοπικά στεροειδή, όπως υδροκορτιζόνη ή τριαμκινολόνη, και αντισταμινικά, όπως κετιριζίνη ή διφαινυδραμίνη. Τα σοβαρότερα περιστατικά μπορεί να απαιτούν χορήγηση υψηλών δόσεων συστηματικών στεροειδών. Το βλεννογόνο επηρεάζεται σπάνια, ωστόσο όταν συμβαίνει αυτό αποδίδεται συνήθως σε σύνδρομο Stevens-Johnson και χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.

Ενδοκρινική Δυσλειτουργία

Η υποφυσίτιδα εμφανίζεται στο 10% των περιστατικών που έγινε θεραπεία με αντι-CTLA-4, αλλά σε καμία άλλη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι ασθενείς με υποφυσίτιδα παρουσιάζονται με σημεία και συμπτώματα επινεφριδιακής ανεπάρκειας, όπως υπόταση και κόπωση. Μπορεί να εμφανιστούν επίσης κεφαλαλγίες οι οποίες πρέπει να διερευνώνται περαιτέρω με απεικονιστικές εξετάσεις. Στις περιπτώσεις αυτές χορηγείται υδροκορτιζόνη, ωστόσο στις σοβαρότερες κεφαλαλγίες μπορεί να χορηγηθεί υψηλή δόση πρεδνιζόνης. Υποθυρεοειδισμός μπορεί να εμφανιστεί στο 20% περίπου των ασθενών, του οποίου συνήθως προηγείται ασυμπτωματική φλεγμονώδης θυρεοειδίτιδα. Σπανιότερα, μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματικός υπερθυρεοειδισμός για τον οποίο χορηγούνται συμπτωματικές αγωγές, όπως προπρανολόλη. Ο υπερθυρεοειδισμός είναι πάντοτε παροδικός και ακολουθείται από υποθυρεοειδισμό. Οι ανδοκρινικές διαταραχές σπάνια είναι αναστρέψιμες αλλά αντιμετωπίζονται με ορμονική υποκατάσταση.

Ηπατίτιδα

Η ηπατίτιδα εμφανίζεται στο 1% των ασθενών που λαμβάνουν αντι-PD1/PD-L1 και το 10% των ασθενών που λαμβάνουν αντι-CTLA-4. Οι ασθενείς παρουσιάζουν συνήθως ασυμπτωματικές διαταραχές στις εργαστηριακές εξετάσεις ή σπανιότερα κόπωση, ναυτία, οίδημα και ίκτερο. Οι υψηλές δόσεις στεροειδών είναι συνήθως αποτελεσματικές. Mycophenolate mofetil μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αποφρακτικά περιστατικά που δεν παρουσιάζουν βελτίωση μέσα σε 5-7 ημέρες. Η κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια είναι σχετικά σπάνια (1%).

Μυοκαρδίτιδα

Η φλεγμονώδης μυοκαρδίτιδα εμφανίζεται σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που λαβάνουν θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. Συνοδεύεται συνήθως από μυοσίτιδα των σκελετικών μυών και η παρουσία της στο 20-50% των περιπτώσεων οδηγεί στο θάνατο. Οι ασθενείς με μυοκαρδίτιδα παρουσιάζουν κόπωση, δύσπνοια, στηθάγχη και αυξημένη τροπονίνη. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα αποκαλύπτει συνήθως καρδιακό αποκλεισμό, ο οποίος μπορεί να υποχωρήσει σε κοιλιακές αρρυθμίες. Χρειάζεται παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας και άμεση θεραπεία με στεροειδή. Η MRI καρδίας ή η μυοκαρδιακή βιοψία μπορούν να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση.

Νευροτοξικότητες

Σπάνιες (<1%) αλλά σοβαρές νευροτοξικότητες που σχετίζονται με τη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να περιλαμβάνουν το σύνδρομο Guillain-Barre, τη μυασθένεια του Gravis και την εγκεφαλίτιδα. Οι δύο πρώτες απαιτούν άμεη χορήγηση θεραπείας. Οι ασθενείς με εγκεφαλίτιδα μπορεί να παρουσιάσουν σύγχυση και συμπτώματα υποτροπιάζουσας μηνιγγίτιδας. Η οσφυονωτιαία παρακέντηση μπορεί να αποκαλύψει φλεγμονή με ουδετεροφιλική ή λεμφοκυτταρική βάση. Όσο εξετάζονται φλεγμονώδη ή λοιμώδη αίτια πρέπει να χορηγούνται υψηλές δόσεις στεροειδών και αντιμικροβιακών. Πρέπει να γίνονται απεικονιστικές εξετάσεις για να αποκλειστεί η πιθανότητα ενός νεοπλάσματος που μιμείτα τα παραπάνω σύνδρομα.

Συμπεράσματα

Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος χορηγούνται όλο και συχνότερα στους ασθενείς με μεταστατικούς καρκίνους καθώς διασφαλίζουν την ανθεκτική απόκριση στη θεραπεία. Ωστόσο, συχνά προκαλούν ανοσολογική τοξικότητα με διάφορες κλινικές εκδηλώσεις και σοβαρότητα. Η άμεση χορήγηση στεροειδών είναι συχνά απαραίτητη για τον περιορισμό της τοξικότητας. Πρέπει σίγουρα να γίνουν έρευνες για να κατανοήσουμε καλύτερα την παθοφυσιολογία των ανεπιθυμήτων ενεργειών που συνδέονται με τους αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, να ανευρεθούν καλύτερες μέθοδοι να ταυτοποιήσουμε τους ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο και να αναπτύξουμε νέες θεραπείες για τον περιορισμό της τοξικότητας.

Βιβλιογραφία: JAMA Insights